1,5-二杂环-1H-三唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂合物及含有该化合物、其盐或其溶剂合物的医药品。本发明专利技术提供无抑制ＣＯＸ－１及ＣＯＸ－２的作用的强力的血小板凝集抑制药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－二杂环－h－三唑衍生物的制作方法
本专利技术涉及具有血小板凝集抑制作用的三唑衍生物。
技术介绍
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位或血管变窄的部位等发生凝集，诱发血栓或栓塞。这些血栓或栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用各种血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对0万名患者使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(非专利文献)。但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每00人中有人会出现(非专利文献2)。已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-(COX-)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-，从而抑制血小板的凝集，但COX-的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(非专利文献3及4)。以COX-抑制作用为作用机制的抗血小板药物可能会产生同样的副作用，所以，希望获得无COX-抑制作用的血小板凝集抑制药物。另一方面，已知非甾体抗炎药可抑制COX-2显现抗炎作用。据报道某种选择性的COX-2抑制药物会引发对心血管的副作用或血栓症(非专利文献5～7)。已知某种三唑衍生物显现出COX-抑制作用(专利文献和2)。专利文献国际公开03/0400号文本专利文献2国际公开2004/060367号文本非专利文献BMJ，308卷，8-06页，994年非专利文献2BMJ，32卷，83-87页，2000年非专利文献3Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，200年非专利文献4Drugs Today，35卷，25-265页，999年非专利文献5N.Eng.J.Med.343卷，520-528页，2000年非专利文献6JAMA 286卷，954-959页，200年非专利文献7Arthritis Rheum.43卷，89-896页，2000年专利技术的揭示本专利技术的目的是提供无抑制COX-及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。本专利技术者对血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的三唑衍生物无COX-及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar和Ar2分别独立地表示可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的～3个基团或原子取代的5元或6元芳香族杂环基，R及R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基，或者R及R2与所取代的氮原子一起形成4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基除了式中所记载的氮原子以外还可具有个氮原子或氧原子作为构成原子，该4～7元脂环式杂环基可被选自可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的个或相同或不同的2～4个取代基取代。此外，本专利技术提供含有上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物和制药学允许的载体的医药组合物；以上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品；以上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的血小板凝集抑制剂；以上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗剂。此外，本专利技术还提供血小板凝集抑制方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物；缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物。此外，本专利技术还提供上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物在血小板凝集抑制药物的制备中的应用；上述化合物(I)、其盐或其溶剂合物在缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。本专利技术的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用。因此，对于心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗有用。此外，对于伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。实施专利技术的最佳方式通式(I)表示的化合物中的Ar及Ar2分别独立地表示可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的～3个基团或原子取代的5或6元芳香族杂环基。作为5元芳香族杂环基，可例举吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等。其中，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、三唑基、噻唑基。其中更好的是H-吡咯--基、H-吡咯-2-基、H-吡咯-3-基、H-吡唑-3-基、H-咪唑-2-基、H-咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、H-，2，4-三唑-3-基及噻唑-4-基。作为6元芳香族杂环基，优选6元含氮芳香族杂环基，可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。其中，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。此外，更好的是2-吡啶基、3-吡啶基、3-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基及2-吡嗪基，最好的是2-吡啶基、3-吡啶基、3-哒嗪基及2-吡嗪基。另外，Ar为3-吡啶基、3-哒嗪基或2-吡嗪基时，Ar2优选H-咪唑-4-基、H-吡唑-3-基、2-吡啶基、4-嘧啶基及2-吡嗪基，最好为H-咪唑-4-基、H-吡唑-3-基、2-吡啶基及2-吡嗪基。Ar为2-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基时，Ar2优选2-吡啶基、3-吡啶基、3-嘧啶基、4-嘧啶基及2-吡嗪基，更好为3-吡啶基及2-吡嗪基。Ar及Ar2所表示的5或6元芳香族杂环基可被)可具有取代基的低级烷基、2)低级炔基、3)可具有取代基的氨基甲酰基、4)氰基、5)可具有取代基的氨基、6)羟基、7)低级烷氧基或8)卤素原子取代。取代基的数目为个或相同或不同的2～3个，最好为个。对于6元芳香族杂环基来讲，其取代位置相对于三唑环的结合最好为对位。作为该5或6元芳香族杂环的取代基，具体可例举下述例子。)可具有取代基的低级烷基可具有取代基的低级烷基中的低级烷基是指碳数～6的直链状、支链状或环状的烷基。具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、环丙基、-甲基环丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）：＊＊＊（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ａｒ↓［１］和Ａｒ↓［２］分别独立地表示可被选自可具有取代基的低级烷基、低级炔基、可具有取代基的氨基甲酰基、氰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的１～３个基团或原子取代的５元或６元芳香族杂环基，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］分别独立地表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的脂环式杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或可具有取代基的氨基，或者Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］与所取代的氮原子一起形成４～７元脂环式杂环基，该４～７元脂环式杂环基除了式中所记载的氮原子以外还可具有１个氮原子或氧原子作为构成原子，该４～７元脂环式杂环基可被选自可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的１个或相同或不同的２～４个取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金谷直明，藤井邦彦，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]