式（Ⅰ）代表的化合物、其盐、Ｎ－氧化物、其溶剂化物或其前药（其中各符号如上定义）。式（Ⅰ）代表的化合物具有拮抗趋化因子受体尤其是ＣＣＲ５的活性，因此它们适用于预防和／或治疗ＣＣＲ５－相关疾病，例如多种炎症（哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、炎症性肠病比如溃疡性结肠炎等）、免疫性疾病（自身免疫疾病、器官移植中的排异反应（实体器官的排异反应、用于治疗糖尿病的胰岛细胞移植的排异反应、移植物抗宿主疾病等）、免疫抑制、银屑病、多发性硬化等）、感染性病害（人类免疫缺陷性病毒感染、获得性免疫缺乏综合症、ＲＳＶ感染等）、变态反应性疾病（异位性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏的嗜酸性胃肠炎等）、心血管的疾病（动脉硬化、缺血性再灌注伤害等）、急性呼吸困难综合征、伴随休克的细菌感染、糖尿病、癌症转移等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用作药物的含氮的杂环衍生物并涉及包含其作为活性成分的药物。为了更加详细地解释本专利技术，其涉及(1)式(I)代表的化合物 (其中所有符号具有如下所述的含义)、其盐、N-氧化物、其溶剂化物、或其前药，(2)预防和/或治疗CCR5-相关疾病的药物，包括式(I)代表的化合物、其盐、N-氧化物、其溶剂化物、或其前药作为活性成分，以及(3)其制备方法。
技术介绍
已知趋化因子是具有白细胞趋化和激活能力以及强烈的肝素-结合能力的内源性碱性蛋白。目前，认为趋化因子不仅与炎症和免疫应答时控制特异白细胞的浸润有关，而且与生理条件下淋巴细胞的发展和归巢以及血细胞前体细胞和体细胞的迁移有关。血细胞的分化、增殖和死亡由不同类型的趋化因子控制。在活体内，经常出现炎症，在某一特定位点发生淋巴细胞的分化、成熟等。即，多种所需细胞迁移至某些特定位点并在其中累积从而引起一系列的炎症和免疫应答。因此，细胞迁移也是除细胞分化、增殖和死亡之外对于免疫系统必不可少的现象。生物体内的血细胞的移动，在发生过程中，由经由胎肝将大动脉-生殖腺-中肾(aorta-gonad-mesonephros；AGM)区域开始的造血转化成骨髓内持久的造血，首先开始了活体内的血细胞迁移。此外，T细胞、胸腺树突状前体细胞从胎肝、骨髓进入胸腺内，并在胸腺环境中进行细胞分化。接受克隆选择的T细胞迁移至第二淋巴组织内并参与外周免疫应答。通过俘获抗原，活化、分化的朗格汉斯细胞，向局部淋巴结的T细胞区域移动，作为树突状细胞活化幼稚T细胞。记忆T细胞进行归巢经由淋巴管和血管再次进入淋巴结。此外，B细胞、小肠上皮组织内的T细胞、γδT细胞、NKT细胞和树突状细胞从骨髓迁移而不经过胸腺，分化从而参与免疫应答。趋化因子深入参与多种细胞的迁移。趋化因子受体与炎症的控制和免疫应答高度相关，其机理为它们在某些特定时期在多种特异细胞内表达且在产生趋化因子的区域累积效应细胞。例如，报道了在动物模型比如敲除了CCR5小鼠中表明，作为趋化因子受体的CCR5在器官移植的排异反应中或自身免疫疾病等中起重要作用(Transplantation，Vol.72(7)，1199-1205(2001)；Diabetes，Vol.51(8)，2489-2495(2002)；Journal of Virology，Vol.77(1)，191-198(2003)；Journal of Immunology，Vol.164(12)，6303-6312(2000))。另有报道，比较了具有非活性CCR的人和具有野生型的CCR5的人之间发生若干疾病的危险以及移植器官的存活长短(Ref.The Lancet，Vol.357，1758-1761(2001)；Arthritis & Rheumatism，Vol.42(5)，989-992(1999)；The Lancet，Vol.354，1264-1265(1999)；EuropeanJournal of Immunogenetics，Vol.29(6)525-528(2002))。表明CCR5与若干疾病相关，但他们在报告中没有涉及拮抗CCR5的药物的效果。目前，在移植领域提供了对于疾病的免疫抑制治疗。即，神经钙蛋白抑制剂比如环孢素或他克莫司(FK506)主要与各种免疫抑制剂例如TOR(雷帕霉素靶点)抑制剂如西罗莫司(雷帕霉素)、非特异性消炎剂如皮质类固醇、抗增殖药物硫唑嘌呤、霉酚酸酯等合用。但是其经常引起慢性排异反应或严重副作用，因此需要较现有药物延长移植物存活时间且降低副作用的有效的新型免疫抑制剂。抗炎药或调节免疫功能的药物比如对于环氧化酶(COX)具有抑制作用的非甾类抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)等适用于治疗自身免疫疾病或变应性疾病。药物越有效，其引起的副作用越严重，表明这些药物的治疗不是对于疾病的根本治疗而仅是治疗症状。同时，由人免疫缺陷病毒(此后称为“HIV”)诱发的获得性免疫缺陷综合征(此后称为“ADIS”)是近年来最迫切需要有效治疗方法的疾病之一。一旦在HIV主要的靶细胞——CD4-阳性细胞中完成感染，HIV在患者体内重复增殖，迟早会彻底破坏负责免疫功能的T细胞。在此过程中，免疫功能逐步降低从而引起发热、腹泻、淋巴结增大等多种免疫缺陷病情，易于引起肺孢子虫性肺炎(carinii pneumonia)等多种机会感染并发症。这些病情是AIDS的病初起，公知它们将诱发并加重卡波西肉瘤等恶性肿瘤。作为近来预防和/或治疗AIDS的方法，进行了如下努力如(1)通过给予逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂抑制HIV的增殖以及(2)通过给予具有免疫增强活性的药物预防或环节机会感染。负责中枢免疫系统的辅助T细胞主要被HIV感染。自1985年已知HIV在感染中利用T细胞膜上表达的膜蛋白CD4(Cell，52，631(1985))。CD4分子由433个氨基酸残基组成，发现其在成熟辅助T细胞以及巨噬细胞、某些B细胞、血管内皮细胞、皮肤组织中的郎格罕氏细胞、淋巴样组织中的树突细胞、中枢神经组织中的神经胶质细胞等中表达。但是，因为其揭示了HIV感染并非完全仅通过CD4分子，表明了存在与HIV感染细胞相关的除CD4分子外其它分子的可能性。CCR5，其是RANTES、MIP-1α和MIP-1β受体，还在巨噬细胞趋向的(R5)HIV感染中发挥作用(Science，272，1955(1996))。因此，可与CCR5竞争HIV的物质，或可结合HIV病毒由此致使病毒无法结合CCR5的物质可称为HIV感染抑制剂。还报道了CCR5在呼吸道合胞体(多核体)病毒(此后称为“RSV”)感染中发挥作用的可能性。据报道，CCR5在动脉硬化斑中表达，因此认为趋化因子受体调节剂还适用于治疗心血疾病。如上所述，认为趋化因子(例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β，等)受体尤其是CCR5与炎症、免疫疾病、感染性疾病(例如被/HIV感染、被RSV感染，等)和心血管疾病高度相关。例如，可认为它们与多种炎性疾病(哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、炎症性肠病比如溃疡性结肠炎等)、免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植中的排异反应(实体器官的排异反应、用于治疗糖尿病的胰岛细胞移植的排异反应、移植物抗宿主疾病(GVHD)等)、免疫抑制、银屑病、多发性硬化等)、感染性病害(人类免疫缺陷性病毒感染、获得性免疫缺乏综合症、RSV感染等)、变态反应性疾病(异位性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏的嗜酸性胃肠炎等)、心血管的疾病(动脉硬化、缺血性再灌注伤害等)、急性呼吸困难综合征、伴随休克的细菌感染、糖尿病、癌症转移等。报道了式(Z)代表的氨基哌啶衍生物 (其中R1Z是氢原子或C1-12烷基，R2Z和R3Z各自独立是氢原子或C1-12烷基，XZ是氮原子或氧原子，AZ是 (其中R4Z是氢原子、C1-12烷基、C3-8环烷基、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-或芳基-CH(OH)-，R5Z是氢、C1-12烷基、C1-4烷氧基、卤原子、或COR，R6Z是氢、C1-12烷基或取代的C1-4烷基。前提是各符号的定义仅是部分的摘录)用作趋化因子受体的抑制剂(参本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）代表的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表（１）－Ｎ（Ｒ↑［１Ａ］）ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［１Ｂ］、（２）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１Ｃ］Ｒ↑［１Ｄ］、（３）－ＣＯＯＲ↑［１Ｅ］、（４）－ＯＲ↑［１Ｆ］、（５）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１Ｇ］、（６）－ＣＯＮＲ↑［１Ｈ］Ｒ↑［１Ｊ］、（７）－ＮＲ↑［１Ｋ］ＣＯＲ↑［１Ｌ］或（８）氰基，其中ｍ是０、１或２；Ｒ↑［１Ａ］、Ｒ↑［１Ｂ］、Ｒ↑［１Ｃ］、Ｒ↑［１Ｄ］、Ｒ↑［１Ｅ］、Ｒ↑［１Ｆ］、Ｒ↑［１Ｇ］、Ｒ↑［１Ｈ］、Ｒ↑［１Ｊ］、Ｒ↑［１Ｋ］和Ｒ↑［１Ｌ］各自独立代表氢原子、可具有取代基的烃基、或可具有取代基的３－至１５－元杂环基，其中Ｒ↑［１Ｃ］和Ｒ↑［１Ｄ］或Ｒ↑［１Ｈ］和Ｒ↑［１Ｊ］可与它们所连接的氮原子一起形成可具有取代基的含氮杂环基；Ｘ和Ｙ各自独立代表化学键或包含１－３个原子作为主链的间隔基；环Ａ和环Ｂ相同或不同，各自代表可具有取代基的３－至１５－元碳环基或杂环基；环Ｄ是可具有取代基的３－至１５－元含氮杂环基；Ｒ↑［２］是（１）氢原子、（２）可具有取代基的烃基、（３）氰基、（４）可被保护的羟基、（５）可具有取代基的氨基、（６）氧代基团、（７）可具有取代基的３－至１５－元杂环基或（８）＝Ｎ－ＯＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］代表氢原子或Ｃ１－４烷基，其盐、Ｎ－氧化物或其溶剂化物、或其前药。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：高冈义和，柴山史朗，西泽玲奈，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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