蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5-b]吡嗪酮制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物：其中Ｑ、Ｙ、Ａ如说明书中所述，以及其溶剂合物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其抑制蛋白激酶，尤其是Ａｕｒｏｒａ－１、Ａｕｒｏｒａ－２和Ａｕｒｏｒａ－３激酶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－b]吡嗪酮的制作方法
本专利技术涉及具有蛋白激酶抑制剂作用的新的取代的1，3-二氢-咪唑并吡嗪-2-酮。更特别地，本专利技术涉及1，6-二取代的-1，3-二氢-咪唑并吡嗪-2-酮，及其组合物，它们具有Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3激酶抑制剂的作用。本专利技术还涉及治疗方法，作为药物的用途，以及更特别地涉及在治疗癌症中的用途。
技术介绍
蛋白激酶是用作信号转导途径的关键组分的酶，它可催化末端的磷酸根基从ATP转移到蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基上。结果，蛋白激酶抑制剂和底物可作为有用的工具，用于评价蛋白激酶激活的生理学后果。正常的或变异的蛋白激酶在哺乳动物中的过度表达或不合适表达已经被证实在许多疾病的发展中起很重要的作用，所述的疾病包括癌症、炎症和糖尿病。蛋白激酶可以被分成两类优先磷酸化酪氨酸残基的那些(蛋白酪氨酸激酶)，和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶执行不同的功能，从刺激细胞生长和分化到阻止细胞增殖。它们可以分为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶，其具有胞外配体结合结构域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域，分为20个亚家族。表皮生长因子(″EGF″)族的受体酪氨酸激酶，其包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体，含有胞外结合结构域，跨膜结构域和胞内细胞质催化结构域。受体结合导致引发多重酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，其最终导致致癌基因转录。乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌已经被证实与受体的这一家族有关。FLT-3(FMS-样的酪氨酸激酶3)是受体酪氨酸激酶家族的一个成员，其包括PDGFR、c-kit和c-fms。FLT-3激酶主要由早期骨髓和淋巴祖细胞表达并与造血细胞的增殖、分化和细胞程序死亡有关。FLT-3激酶通过FLT-3配体激活，当其与受体结合时引起二聚和自磷酸化作用并随后激活激酶结构域，其随后激活磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、STAT和RAS信号转导途径。血小板源性生长因子(″PDGF″)受体介导细胞反应，其包括增殖、迁移和存活并包括PDGFR，干细胞生长因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体已证实与疾病如动脉粥样硬化、纤维化和增殖性玻璃体视网膜病变有关。胰岛素受体(″IR″)和胰岛素样生长因子I受体(″IGF-1R″)在结构和功能上是相关的，但是起不同的生物学作用。IGF-1R表达已经表明与乳腺癌有关。c-Met用作肝细胞生长因子(HGF)的高亲和力受体，信号通过其引起增殖、分散和分枝形态形成。c-Met的过度表达已经证实与许多癌症有关，包括遗传性乳头状肾癌、卵巢癌和头和颈鳞状细胞癌。成纤维细胞生长因子(″FGR″)受体由负责产生血管、四肢长出以及许多细胞类型的生长和分化的四个受体组成。血管内皮细胞生长因子(″VEGF″)，内皮细胞的有效促细胞分裂原，由许多肿瘤，包括卵巢癌以增加的数量产生。VEGF、fit和KDR的已知受体，被称为VEGFR-1(FIt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。受体的相关组，tie-1和tie-2激酶，已经在血管内皮和造血细胞中被鉴定。VEGF受体已证实与血管发生和血管生成有关。胞内蛋白酪氨酸激酶亦称为非受体蛋白酪氨酸激酶。已经鉴定了超过24种这样的激酶并分为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如细胞蛋白酪氨酸激酶，主要在胞内。细胞周期蛋白依赖激酶(″CDK″)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其是细胞周期进入和进展的关键性调节组分。每种CDK与调节亚单位(细胞周期蛋白)有关并且与每种络合物一起介导细胞周期的特定阶段。CDKs的抑制剂具有治疗癌症的潜在用途。促细胞分裂原活化蛋白(″MAP″)激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，其在哺乳动物细胞中可以分成三组胞外信号调节激酶(ERK)、c-jun N-末端激酶(JNK)和p38MAP激酶。p38MAP激酶在细胞对外部应激信号的反应中起关键性作用，而抑制剂在炎症的关键动物模型中具有抗炎作用。ERK途径在控制细胞生长、细胞分化和细胞存活中是一个重要的决定因素。这种途径在人类肿瘤中是正调节的并代表抗癌治疗的靶标。Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，所述的丝氨酸/苏氨酸激酶是有丝分裂的细胞分裂过程中重要的调节剂(Bischoff JR，PlowmanGDTrends Cell Biol.1999 Nov；9(11)454-9和Carmena M，EarnshawWCNat Rev Mol Cell Biol.2003 Nov；4(11)842-54)。所有Aurora激酶的表达在细胞周期的G2和M期达到高峰，而在细胞停止时低。激酶的Aurora家族的抑制剂可以阻滞所有类型癌症的生长(Katayama H，Brinkley WR，Sen SCancer Metastasis Rev.2003 Dec；22(4)451-64和Harrington EA，Bebbington D，等人Nat Med.2004 Mar；10(3)262-7)。激酶的Aurora家族的成员是高度同源的，尤其是在C-末端结构域内，虽然它们在N-末端结构域的长度和顺序方面不同(Bischoff JR，Anderson L，等人EMBO J.1998 Jun 1；17(11)3052-65和Giet R，Prigent CJ CellSci.1999 Nov；112(Pt 21)3591-601)。由于三种Aurora激酶具有几乎相同的ATP结合位点，抑制剂，其在此位置处结合，可以被预期能抑制所有三种Aurora亚型。Aurora-1定位于中心体和纺锤体中间区和中间体中(Sugimoto K，Urano T，等人Cell Struct Funct.2002 Dec；27(6)457-67)。Aurora-1在有丝分裂纺锤体形成和中心体成熟过程中起关键性的作用，其确保染色体精确分离到每个子细胞中(Giet R，McLean D，等人J Cell Biol.2002 Feb 4；156(3)437-51)。Aurora-1的过度表达转化成纤维细胞并产生非整倍体细胞，其含有多中心体和多极纺锤体(Giet R，Prigent CJCell Sci.1999 Nov；112(Pt 21)3591-601)。Aurora-1在人类的染色体图谱上定位于20q13.2，后者是在某些原发性肿瘤中被扩增的区域(TannerMM，Grenman S，等人Clin Cancer Res.2000 May；6(5)1833-9)。Aurora-1激酶的过度表达已经在多种类型的肿瘤中检测到，包括结肠直肠、胃、卵巢和乳房(Sakakura C，Hagiwara A，等人Br J Cancer.2001 Mar 23；84(6)824-31；Takahashi T，Futamura M，等人Jpn JCancer Res.2000 Oct；91(10)1007-14；Gritsko TM，Coppola D，等人Clin Cancer Res.2003 Apr；9(4)1420-6和Tanaka T，Kimura M，等人Cancer Res本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊其立体异构体或互变异构体形式或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其中Ｑ是一条直接键或Ｃ↓［２－１２］－烯基、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、硫代Ｃ↓［１－１２］烷基、羟基Ｃ↓［１ －１２］烷基或羧基Ｃ↓［１－１２］烷基、氨基Ｃ↓［１－１２］烷基；Ｙ选自苯基、萘基、茚满基和联苯基，它们各自可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、硝基、氨基、氨基Ｃ↓［１－１２］ 烷基、卤素、羟基、－ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－１２］烷氧基、－ＣＮ、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＯＲ↓［ａ］、－ＣＯＯＲ↓［ａ］、－ＣＯＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］、－ＮＲ↓［ａ］ＣＯＲ↓［ｂ］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ａ］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［ａ］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］；其中每个Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基或杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基；两个相邻的取代基还可以合起来形成选自式－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－的二价基团；或Ｙ是具有一个、两个、三个或四个杂原子的５－至７－元单 环芳香杂环，所述的杂原子各自独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，该单环杂原子环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、氨基、卤素、羟基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－１２］烷氧基，－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＯＲ↓［ｃ］、－ＣＯＯＲ↓［ｃ］、－ＣＯＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］、－ＮＲ↓［ｃ］ＣＯＲ↓［ｄ］、ＮＲ↓［ｃ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｄ］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｃ］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［ｃ］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］，其中每个Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基或杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基；或Ｙ是具有一个、两个、三个或四个杂原子的８－至１０－元二环芳香杂环，所述 的杂原子选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，该二环芳香杂环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自Ｃ↓［１－６］－烷基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J刘，RJ佩奇，MR普莱尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]