本发明专利技术涉及一种抗乙肝病毒化合物的结晶形态以及它的制备方法和用途，具体是１－甲基－４－［（１－咪唑基）甲基］－２－（苯基亚磺酰甲基）－５－羟基－６－溴－１Ｈ－吲哚－３－羧酸乙酯药学上可接受的盐和／或水合物的多种晶体形态，本发明专利技术还涉及药物组合物，这些药物组合物可口服给药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结晶形态的1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐和/或水合物。这些结晶性多晶型物包括晶型a，b，c，d，e，本专利技术还涉及了含一种或多种这些晶型物的药物组合物广泛应用于制备治疗病毒性肝炎的药品中。这些药物组合物可经常规口服给药，优选通过片剂、胶囊给药。还公开了晶型a，b，c，d，e的制备方法。
技术介绍
从世界范围情况看，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗主要是干扰素和核苷类似物(nucleofideanalog)。此外，尚有免疫调节剂，通过提高人体免疫功能清除HBV。用于慢性乙型肝炎的干扰素，主要是α干扰素治疗慢性乙型肝炎已有20多年，基本有了共识(1)α干扰素治疗慢性乙型肝炎是一种有效的药物，但疗效不满意。持久有效率(指停药后随访1年，血清HBV DNA和HBeAg的阴转率约20～40％)。(2)α干扰素的抗HBV，主要是抑制HBV复制，表现为血清HBeAg后HBA DNA转阴，难以清除HBV，治疗后复发率较高。因此，乙型肝炎感染目前在世界范围内仍是一个重要的健康问题，特别是在亚洲、非洲、中东、太平洋岛屿等发展中国家，人群病毒携带率在10％～20％之间。据了解，中国属乙肝病高发国。目前，全国约有1.2亿人口是乙肝病毒携带者，发病人数超过3000万人。然而，可供临床使用的药物仍十分匮乏，远远不能满足预防和治疗病毒性肝病的需要。研究具有新型抗病毒机制、抗病毒活性强，且毒性低的抗乙肝病毒药物具有重要意义。1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物-1-甲基-4--2-(苯基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl.WO9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。为了研制出安全高效的抗病毒药物，本专利技术人在对5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物进行研究时发现1-甲基-4-(1-咪唑)甲基-5-羟基-2-苯基硫甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(式I) 及其盐对乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)复制和(HBsAg)分泌具良好抑制作用，同时使血清氨基转氨酶降至正常，并减轻和阻止肝纤维化，毒副作用小，见国际专利申请PCT/CN2005/000301。本专利技术根据1-甲基-4-(1-咪唑)甲基-5-羟基-2-苯基硫甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其盐的特点，采用不同精制工艺，发现了多种结晶形式，这些结晶形式稳定、有效、安全，质量统一，便于生产操作和质量控制。
技术实现思路
本专利技术提供化合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐的结晶。本专利技术的结晶，其药学上可接受的盐是1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯与酸生成的药学上可接受的盐。所述的酸包括无机酸和有机酸，选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。本专利技术的结晶，其药学上可接受盐是水合物或无水物形式。优选以下化合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐无水物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐二水合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸无水物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸一水合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸二水合物，1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸无水物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸一水合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸二水合物，1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸无水物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸一水合物1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸二水合物。本专利技术的结晶，优选的是1-甲基-4--2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的多种结晶形式，选自丙酮中制备的结晶形态a无水乙醇中制备的盐酸盐的结晶形态b90％乙醇中制备的盐酸盐结晶形态c甲醇中制备的盐酸盐结晶形态d90％甲醇中制备的盐酸盐结晶形态e其他优选的结晶形式为乙醇∶丙酮(3∶4)中制备的硫酸盐一水合物结晶形态f氯仿中制备的硫酸盐结晶形态g乙醇中制备的硫酸盐结晶形态h二氯甲烷中制备的磷酸盐结晶形态i二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中制备的磷酸盐结晶形态j乙醇中制备的磷酸盐结晶形态k。本专利技术的结晶形式，其物理特征表征如下结晶形态a，物理特征表征为 (1)X-射线粉末衍射图谱用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约14.38、12.73、7.66、6.00、3.42处有特征峰。(2)红外吸收图谱用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1处有吸收峰。DSC155.9℃结晶形态b的物理特征表征(1)X-射线粉末衍射图谱用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在约16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35处有特征峰。(2)红外吸收图谱用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1处有吸收峰。(3)用DSC吸热转变在约195.7℃结晶形态c的物理特征表征(1)X-射线粉末衍射图谱用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。(2)红外吸收图谱用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰。(3)用DSC吸热转变在约134.5℃结晶形态d的物理特征表征(1)X-射线粉末衍射图谱用Cu-Ka辐射，以度2θ表示本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物１－甲基－４－［（１－咪唑基）甲基］－２－（苯基亚磺酰甲基）－５－羟基－６－溴－１Ｈ－吲哚－３－羧酸乙酯及其药学上可接受的盐的结晶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：史秀兰，
申请(专利权)人：沈阳中海生物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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