本发明专利技术涉及碘普罗胺的制备方法，提供了三条制备碘普罗胺的新方法：方法一：以式Ⅱ为起始原料，与烯丙胺反应得到式Ⅲ，式Ⅲ与N-甲基烯丙胺反应得到式Ⅳ，式Ⅳ与甲氧基乙酰氯反应得到式Ⅴ，式Ⅴ经过氧化得到碘普罗胺式Ⅰ；方法二：以式Ⅱ为起始原料，与烯丙胺反应得到式Ⅲ，式Ⅲ与甲氧基乙酰氯反应得到式Ⅳ-1，式Ⅳ-1与N-甲基烯丙胺反应得到式Ⅴ，式Ⅴ经过氧化得到碘普罗胺式Ⅰ；方法三：以式Ⅱ为起始原料，与烯丙胺反应得到式Ⅲ，式Ⅲ与甲氧基乙酰氯反应得到式Ⅳ-1，式Ⅳ-1与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到式Ⅴ-1，式Ⅴ-1经过氧化得到碘普罗胺式Ⅰ；方法四：以式Ⅱ为起始原料，与甲氧基乙酰氯反应得到式Ⅲ-1，式Ⅲ-1与烯丙基胺反应得到式Ⅳ-1，式Ⅳ-1与N-甲基烯丙基胺反应得到式Ⅴ，式Ⅴ经过氧化得到碘普罗胺式Ⅰ。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及碘普罗胺的制备方法，提供了三条：方法一： 以式II为起始原料，与烯丙胺反应得到式III，式III与N-甲基烯丙胺反应得到式IV，式IV与 甲氧基乙酰氯反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法二：以式II为起始原 料，与烯丙胺反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲基烯丙 胺反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法三：以式II为起始原料，与烯丙胺 反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与3-甲氨基-1，2-丙二醇反 应得到式V-1，式V-I经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法四：以式II为起始原料，与甲氧基 乙酰氯反应得到式III -1，式III -1与烯丙基胺反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲基烯丙基胺 反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I。 根据本专利技术，通过简单的结晶式III中间体，可以很容易地除去在碘普罗胺的制备 过程中产生的导致碘普罗胺纯度降低的Msmer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所 述的bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。
技术介绍
碘普罗胺（式I )在临床上被广泛用作X射线造影剂。目前文献报道的关于其制 备方法公布在专利US4364921，CN200980115336.X，CN201110205473. 1，CN201210497200. 3 中。 专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。方法一如下： 方法一： 根据方法一的制备方法，在由2制备3的过程中，不可避免的会产生大量的双取代 副产物，即化合物3'，且由于化合物3'和3极性太大，很难纯化，因此此步存在产率低、纯度 低的缺点。 方法二和方法三尽管可以避免双取代副产物的产生，但均存在反应步骤多、后处 理麻烦、生产周期长、产率低的缺点。 随后韩国专利CN200980115336.X对工艺进行了改进，合成方法如方法四所示： 方法四： 方法四通过引入中间体17，减小化合物的极性，采用结晶方式除去双取代副产物， 尽管可以除去双取代副产物，但由于引入、去除保护基，增加了反应步骤，降低了生产效率。 中国专利CN201110205473. 1，也对工艺进行了改进，合成方法如方法五所示： 方法五： 方法五也可以避免双取代副产物的生成，但由于原料18价格昂贵、不易得到，故 此方法生产成本较高。 中国专利CN201210497200. 3,通过引入新的保护基，对其合成工艺进行了改进，合 成方法如方法六所示： 方法六： 方法六通过甲氧基乙酰基的保护，降低化合物的极性，进而通过结晶的方式除去 双取代副产物，此法尽管减少了反应步骤，但存在起始原料较贵、保护基较大、不易脱保护 基等缺点O 综上所述，目前的合成工艺存在双取代副产物不易除去、反应步骤多、引入保护 基、原料昂贵不易得等缺点，因此开发出一种可以有效除去双取代副产物、反应步骤少、不 引入保护基、原料廉价易得，高收率、高纯度制备碘普罗胺的工艺具有重要意义。
技术实现思路
技术目的：本专利技术采用新的合成方法和新的中间体来制备碘普罗胺。 技术手段：本专利技术涉及碘普罗胺的制备方法，提供了三条： 方法一：以式II为起始原料，与烯丙胺反应得到式III，式III与N-甲基烯丙胺反应得到式IV， 式IV与甲氧基乙酰氯反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法二：以式II为 起始原料，与烯丙胺反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲 基烯丙胺反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法三：以式II为起始原料，与 烯丙胺反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与3-甲氨基-1，2-丙 二醇反应得到式V -1，式V -1经过氧化得到碘普罗胺式I。方法四：以式II为起始原料， 与甲氧基乙酰氯反应得到式III-1，式III-1与烯丙基胺反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲基 烯丙基胺反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I。 四条方法使用5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯(式IID、5-氨 基-N-甲基-N，N'-二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式IV)、5_甲氧乙酰氨基-N-甲 基-N，N' -二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式V)、5_甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨 基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯（式IV-1)和5-甲氧乙酰氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸 二酰胺(式V-1)作为中间体。 合成方法如下： 方法一： 程中产生的导致碘普罗胺纯度降低的bismer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述 的bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。 本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术，而不会对其它专利技术范围造成限制。【具体实施方式】 实施例1 :5_氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯(式m)的合成： 方法一：将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物（式II) (100.Og, 0? 17mol) 溶于500mlTHF中，冰盐浴降温至0°C以下，滴加500mlTHF溶解的烯丙胺（30. 5g，0. 53mol) 溶液，滴毕，〇°C以下反应10h。反应毕，抽滤，滤液蒸干，得淡黄色白色粉末，粗品用二氯甲烷 打浆，抽滤，滤液蒸干得米白色粉末62.lg，摩尔收率60%。 方法二：采用N，N_二甲基甲酰胺作为反应溶剂，烯丙胺（10. 96g，0. 19mol)，操作 同上，于室温反应8h，产品收率61%。 方法二：采用N，N_二甲基甲酰胺作为反应溶剂，烯丙胺（10. 96g，0. 19mol)，操作 同上，于室温反应12h，产品收率63%。 实施例2 :5_甲氧基乙酰胺基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯(式III-1)的合成： 将甲氧基乙酰氯（54. 6g，0. 50mol)溶于IOOmL干燥的DMA中，控温10°C滴加5-氨 基_2,4,6_三碘间苯二甲酸二氯化物（式II) (100.Og, 0? 17mol)的DMA溶液300mL，滴毕， 室温反应24小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，立即有白色固体析出，搅拌15min，抽滤， 将滤饼溶于二氯甲烷中，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗两次，有机层至于冰 箱中加少量无水~干燥过夜，脱溶剂得白色固体101.lg，摩尔收率为90. 2%。 实施例：3 :5_氨基-N-甲基_N，N'_二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式IV) 的合成： 方法一：室温，将N-甲基烯丙胺（20. 76g，0? 29mol)溶于180mlTHF中，将其滴加到 5_氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯(式III) (60.Og, 0.IOmol)的420mlTHF 中，滴毕，室温反应。反应毕，抽滤，滤液蒸干得白色粉末62. 7g，摩尔收率99%。 方法二：采用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，操作同上，于室温反应10h，产品 收率95%。 方法二：采用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，操作同上，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备碘普罗胺(式Ⅰ)的新方法，反应式如下:其特征在于，包括以下步骤：步骤（a1）：5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸二氯化物(式Ⅱ)与烯丙胺反应得到5‑氨基‑3‑烯丙基氨基甲酰基‑2,4,6‑三碘苯甲酰氯（式Ⅲ）；步骤（b1）：5‑氨基‑3‑烯丙基氨基甲酰基‑2,4,6‑三碘苯甲酰氯（式Ⅲ）与N‑甲基烯丙胺反应得到5‑氨基‑N‑甲基‑N,N’‑二烯丙基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(式Ⅳ)；步骤（c1）：5‑氨基‑N‑甲基‑N,N’‑二烯丙基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(式Ⅳ)与甲氧基乙酰氯反应得到5‑甲氧乙酰氨基‑N‑甲基‑N,N’‑二烯丙基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(式Ⅴ)；步骤（d1）：5‑甲氧乙酰氨基‑N‑甲基‑N,N’‑二烯丙基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺(式Ⅴ)经过氧化得到碘普罗胺（式Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄强，白金英，袁野，何镭，
申请(专利权)人：沈阳中海生物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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