毒蝇碱受体拮抗药的制备方法及其中间体技术

尿失禁治疗药物４－（２－甲基－１－咪唑基）－２，２－二苯基丁酰胺的工业化生产，使消除合成吸附剂如ＨＰ－２０的使用、其操作效率、纯化效率等的问题成为必要。４－（２－甲基－１－咪唑基）－２，２－二苯基丁酰胺的例如盐酸盐或磷酸盐的酸性盐或这些盐中任意物质的水合物被用作中间体。该中间体被中和然后被纯化。因此，很容易地以令人满意的收率得到高纯度的４－（２－甲基－１－咪唑基）－２，２－二苯基丁酰胺。从而确立了工业化规模的生产方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种作为选择性的毒蝇碱受体拮抗药的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(以下简称“化合物(1)”)的新颖制备中间体，以及使用该中间体的化合物(1)的制备方法。
技术介绍
化合物(1)是一种具有抗胆碱能效果的，特别是具有选择性和强效的毒蝇碱受体拮抗作用的咪唑衍生物，并且已知其对于消化道运动障碍病症例如肠易激综合征、憩室病、功能性腹泻、食管失弛缓症和贲门痉挛的治疗，胆道或尿道痉挛和尿失禁等的治疗，以及慢性呼吸道阻塞性病症的治疗等的医药用途有用(专利文献1和专利文献2实施例11的化合物)。同样，化合物(1)的制备方法已被具体公开了(专利文献2和3，非专利文献1)。但是，在所公开的方法中，必须使用合成吸附剂例如HP-20用于纯化，从意图的工业化放大的角度，其具有操作性、纯化效率等方面的问题。因此，需要进一步的改善和设计以寻求适合于实际生产的制备方法。WO9515951小册子 日本公开特许公报JP 007,215,943日本公开特许公报JP 2003-201281Bioorg.Med.Chem.，7(6)，1151-1161(1999)
技术实现思路
为保持作为医药品的高品质化合物(1)的工业化生产，需要解决改善适合于实际生产水平的制备方法中操作性和纯化效率的问题，或者解决合成吸附剂有可能混入原药的问题。作为努力研究如何解决前述问题的结果，专利技术人发现，通过分离并纯化作为制备中间体的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐酸盐、磷酸盐等盐或该盐的水合物，然后中和，可以通过简单的操作以良好的纯化效率制备出化合物(1)，由此完成本专利技术。即，本专利技术涉及1)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐，或该盐的水合物，2)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐酸盐或磷酸盐，或该酸性盐的水合物，3)上述2)中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其特征在于其是4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制备中间体，4)上述2)中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其特征在于其是用于制备4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的纯化产物的制备中间体，其容易分离和纯化，5)一种制备上述2)中的酸性盐或该酸性盐的水合物的分离纯化产物的方法，其中使无机酸或有机酸与4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶体反应，以分离并纯化酸性盐或该酸性盐的水合物，6)一种制备纯化的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的方法，包括使用碱来中和上述5)中的酸性盐或该酸性盐的水合物的分离纯化产物。7)一种制备4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的纯化产物的方法，其中在上述5)中分离的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的酸性盐或该酸性盐的水合物在醇和乙酸乙酯中重结晶，然后用碱金属的氢氧化物中和，将所得到的晶体在醇或含水的醇中重结晶，以及8)上述2)或3)中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其可以仅通过简单的重结晶，以高品质和良好的收率提供4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。根据本专利技术，确立了4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的工业化有利的制备方法，并有可能提供其作为高纯度和高品质的医药品。具体实施例方式4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐指的是与无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成的加成盐，或是与有机酸例如马来酸、富马酸、乙酸、草酸、酒石酸或苯磺酸形成的加成盐。其中，盐酸盐或磷酸盐是优选的。在本专利技术中，4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶体是根据专利文献3得到的，即溶解于醇例如甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇，加入等摩尔的酸例如盐酸或磷酸，然后加入有机溶剂例如乙酸乙酯；或者，结晶是通过如下方式得到使用酸例如盐酸或磷酸、醇和乙酸乙酯的等摩尔混合溶液，然后将4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺作为盐酸盐、磷酸盐等的酸性盐或其水合物分离，然后使用碱金属氢氧化物进行中和之后，在醇例如甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇或它们的含水醇中进行重结晶。通过这些步骤，发现可以通过简单的操作以良好的纯化效率得到高纯度的化合物(1)，从而完成了工业化规模的制备方法(合成路线)。 合成路线本专利技术的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐酸盐、磷酸盐等的酸性盐或该盐的水合物是没有被具体公开过的新的化合物，并且其有用性也不是已知的。通过使用该新的盐或该盐的水合物，发现纯化效率改善了，并且纯化操作也变得简单，从而完成了作为工业化方法的本专利技术。如果使用本专利技术的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐酸盐、磷酸盐等的酸性盐或该盐的水合物，能仅通过简单的粗产物重结晶而不使用合成吸附剂就以良好的收率得到高品质化合物(1)的原药。根据本专利技术，提供了化合物(1)的优异的工业化生产方法。实施例以下，通过具体的实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术不受这些实施例的限制。参考例14-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶体将500g(1.67mol)4-溴-2，2-二苯基丁腈、685g(8.34mol)2-甲基咪唑和250mL二甲基亚砜(DMSO)的混合物在95～105℃下搅拌5小时，然后用冰水冷却。在内温39℃下加入2L乙酸乙酯和2L水，混合物搅拌5分钟，然后分离有机层。用2L水和2L的2.5％乙酸先后冲洗有机层，然后在减压下浓缩有机层。将残油溶解在2L乙醇中，在内温31℃下边搅拌边在该溶液中滴加192g(1.67mol)的85％磷酸和1L乙醇的溶液，当溶液变为乳白色时停止滴加(滴加了约500mL)。搅拌30分钟确认晶体沉淀后，滴加剩余的磷酸溶液，接着在内温30℃下搅拌溶液16小时。通过过滤收集沉淀的晶体，使用1L乙醇对其进行冲洗，然后在60℃减压下(真空泵)将晶体干燥5小时，得到496g(74.5％)的4-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁腈磷酸盐。在这些晶体中取出100g，在搅拌下完全溶解在100mL纯水和400mL 2-丙醇的混合物中，在搅拌下在该溶液中加入500mL 2-丙醇，然后用冰水冷却。在低于15℃的内温下搅拌该溶液1小时，然后通过过滤收集沉淀的晶体，接下来用100mL 2-丙醇和100mL乙酸乙酯先后进行冲洗。在60℃减压下(真空泵)将晶体干燥17小时，得到91.3g(总收率68％)具有吸湿性的白色晶体粉末状4-(2-甲基咪唑-1-基)-2，2-二苯基丁腈磷酸盐的纯化产物。将80.0g(200mmol)如此得到的纯化产物、132g(2.02mol)86％氢氧化钾和400mL 2-丙醇的混合物在氩气氛下回流5小时，然后将混合物用冰水冷却。在搅拌下，在内温30℃下在该混合物中加入800mL的2mol/L盐酸(温度升至50℃)使混合物结晶析出，在低于15℃的内温下搅拌1小时，然后通过过滤从溶液中收集晶体。使用30mL 2-丙醇和60mL纯水的混合物冲洗该晶体，然后用纯水冲洗五次，每次使用250mL纯水(第五次冲洗的溶液pH 8.80)。将晶体在40℃下在风箱中干燥16小时，得到55.2g(86.4％)粗晶体。通过加热，将从中取出的27.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－（２－甲基－１－咪唑基）－２，２－二苯基丁酰胺的盐，或该盐的水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石黑雄志，相泽靖浩，青野雅博，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]