纯化反-(-)-△9-四氢大麻酚和反-(+)-△9-四氢大麻酚的方法技术

本文公开了制备反-(-)-Δ9-四氢大麻酚和反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的方 法。在一个实施方案中，通过使包含(±)-Δ9-四氢大麻酚的组合物在手性 固定相上分离以提供基于反-(-)-Δ9-四氢大麻酚和反-(+)-Δ9-四氢大麻酚 的总量包含至少约99wt％反-(-)-Δ9-四氢大麻酚的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚 组合物来制备反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物。本发明专利技术还涉及治疗和预防例 如疼痛的病症的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的含有基 于大麻类物质的总量至少约98％纯度的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及纯化反-(-)-Δ9-四氢大麻酚或反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的方法；包含纯化形式的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚或反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的组合物；和包括给需要的患者施用纯化形式的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚的治疗或预防例如疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻的病症的方法。2.
技术介绍
(-)-6a，10a-反-Δ9-四氢大麻酚(“(-)-Δ9-THC”)是与大麻相关的止吐作用的主要原因(S.E.Sallen et al.，N.Engl.J.Med.302135(1980)；A.E.Changet al.，Cancer471746(1981)；和D.S.Poster et al.，J.Am.Med.Asso.2452047(1981))。据报导，分别是(±)-Δ9-THC的反-(-)-和(+)-对映异构体的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC对治疗疼痛有用，而反-(-)-Δ9-THC比反-(+)-Δ9-THC更有效(例如见，G.Jones et al.，Biochem.Pharmacol.23439(1974)；S.H.Roth，Can.J.Physiol.Pharmacol.56968(1978)；B.R.Martinet al.，Life Sciences29565(1981)；M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.34823(1988)；和M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.40547(1991))。据报导，反-(-)-Δ9-THC是有用的止吐药，用以减轻接受化学疗法的患者的恶心和呕吐，并且用以刺激遭受HIV感染症状患者的体重增加(见Plasse的美国专利No.6,703,418 B2)。合成的反-(-)-Δ9-THC(“屈大麻酚(dronabinol)”)在芝麻油中的胶囊化制剂目前由UnimedPharmaceuticals，Inc.以商品名Marinol出售，剂量强度为2.5、5和10mg。反-(-)-Δ9-THC可以从大麻粉中提取(见Y.Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.93217(1971)；和Elsohly et al.的美国专利No.6,365,416 B1)。然而，大麻粉中反-(-)-Δ9-THC的浓度根据来源仅为约1～5％，甚至提取后也如此，必须从其它杂质例如大麻类异构体中分离反-(-)-Δ9-THC。R.F.Turk et al.，J.Pharm.Pharmac.23190-195(1971)描述了从印度大麻中分离反-(-)-Δ9-THC的方法，但是产物包含不确定量的THC羧基前体。下面的段落涉及目的在于制备反-(-)-Δ9-THC或(±)-Δ9-THC的已知方法Petrizilka的美国专利No.3,560,528描述了(+)-对-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇(olivetol)在对甲苯磺酸一水合物(“PTSA·H2O”)或三氟乙酸的存在下在回流的苯中反应以提供(-)-Δ8-THC，通过加入HCl然后脱去氯化氢可以将它转换为反-(-)-Δ9-THC(见Y.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.894553(1967)；和R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.946159(1972))。Razdan et al.的美国专利No.4,025,516描述了在过量非碱性脱水剂和酸性催化剂存在下，在惰性有机溶剂中的顺/反-(+)-对-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇混合物的反应，以形成反-(-)-Δ9-THC；这个专利记载了(-)-大麻二酚(“(-)-CBD”)或(-)-异常-CBD(“(-)-abn-CBD”)与路易斯酸例如三氟化硼乙醚(“BF3·Et2O”)在惰性溶剂中在无水条件下反应，形成反-(-)-Δ9-THC。R.K.Razdan et al.，J.Am.Chem.Soc.965860(1974)描述了顺/反-(+)-对-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇的混合物在1％BF3·Et2O、二氯甲烷和无水硫酸镁在下反应，以形成反-(-)-Δ9-THC。Olsen et al.的美国专利No.4,381,399描述了从粗制的合成混合物中分离反-(-)-Δ9-THC的方法，所述方法包括酯化所述粗制混合物，分离得到的反-(-)-Δ9-THC酯，水解所述酯并且减压蒸馏反-(-)-Δ9-THC。K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.895934-5941(1967)描述了用NaOH的甲醇水溶液水解(±)-1-间硝基苯磺酸酯-6a，10a-反-Δ9-四氢大麻酚，以提供(±)-Δ9-THC，其随后从己烷中结晶。E.G.Taylor et al.，J.Am.Chem.Soc.88367(1966)描述了柠檬醛与油橄榄醇在酸化乙醇中的反应，形成(±)-Δ9-THC，产率约35％。S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A65453-64(1993)描述了从包含等摩尔量反-(-)-和(+)-对映异构体的组合物中拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的方法。尽管存在所述方法，仍然需要制备纯的或基本上纯形式的反-(-)-Δ9-THC的改进方法。本申请第二部分引用的参考文献并不是承认所述参考文献是本申请的现有技术。3.
技术实现思路
本专利技术涉及制备包含反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的组合物的方法。一个实施方案中，本专利技术涉及制备基于大麻类物质(cannabinoids)的总量包含至少约98wt％反-(-)-Δ9-THC的组合物的方法。另一个实施方案中，本专利技术涉及制备包含反-(-)-Δ9-THC的组合物的方法，所述方法包括将包含(±)-Δ9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供反-(-)-Δ9-THC组合物，其中(±)-Δ9-THC得自结晶的(±)-Δ9-THC。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备反-(-)-Δ9-THC组合物的方法，所述方法包括将包含(±)-Δ9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供基于反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的总量包含至少98wt％反-(-)-Δ9-THC的组合物；其中，通过从包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非极性有机溶剂的第一种组合物中结晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC，以提供结晶的(±)-Δ9-THC和液相，从而获得(±)-Δ9-THC。本专利技术还涉及制备基于大麻类物质总量包含至少约98wt％反-(+)-Δ9-THC的组合物的方法。一个实施方案中，本专利技术涉及制备包含反-(+)-Δ9-THC的组合物的方法，所述方法包括将包含(±)-Δ9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供反-(+)-Δ9-THC组合物，其中(±)-Δ9-THC得自结晶的(±)-Δ9-THC。另一个实施方案中，本专利技术涉及制备反-(+)-Δ9-THC组合物的方法，所述方法包括将包含(±)-Δ9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供基于反-(+)-Δ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿里耶·L·古特曼，根纳季·A·尼斯涅维奇，伊戈·鲁赫马，博里斯·季申，玛丽娜·埃廷格尔，伊琳娜·费多特夫，博里斯·佩尔西科夫，兰·坎诺卡尔，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：