四氢-环戊二烯并吡唑大麻素调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的四氢－环戊基吡唑大麻素调节剂化合物，以及用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及四氢-环戊二烯并吡唑大麻素(CB)调节剂化合物和用 于治疗、改善或预防大麻素(cannabinoid)受体介导的综合征、紊乱或 疾病的方法。
技术介绍
在发现大麻素CB1和CB2受体之前，术语大麻素被用于描述大 麻(ca朋a6h ra"va)的生物活性成分，其中最大量的是S-9-四氬大麻酚 (THC)和大麻二朌。THC 大麻二酚 THC是CB1和CB2受体的中等有效的部分激动剂，并且被认为 是"经典大麻素"，该术语现在用于指在结构上与三环二苯并吡喃THC 核相关的其它类似物和衍生物。术语"非经典大麻素"指在结构上与大 麻二酚相关的大麻素激动剂。药理学研究集中在包括SR 141716A (SR 141716的单盐酸盐)和 SR 144528的吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上。<formula>formula see original document page 11</formula>吡唑大麻素调节剂是已经帮助开发的CB药理学的许多不同结构 类之一，其已经帮助确定由大麻素受体介导的生物学效应，将引起现最初被类分为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716、 SR 144528等)现在被认为是作为"反向激动剂"而不是纯拮抗剂起作用。 反向激动剂具有在缺乏激动剂时降低受体激活固有水平的能力，而不 是仅阻断由激动剂结合受体导致的激活作用。CB受体的固有活性具 有重要的含义，因为即使在缺乏激动剂时均具有一定水平的通过CB 1 和CB2的持续信号传导。例如，SR141716A使CB1蛋白水平提高和 使细胞对于激动剂的作用敏感，从而表示反向激动剂可为另 一类用于 调节内源性大麻素系统和由CB受体激活的下游信号传导通路的配 体。PCT申请WO2006/030124描述作为CB1或CB2受体激动剂的吡 p坐4汙生物。在CB和拟大麻素(cannabimimetic)配体的合成上的进展已经使受 体药理学的发展更进一步，并且提供存在其它的大麻素受体亚型的证 据。然而，仍然需要鉴别和开发CB1或CB2受体大麻素调节剂，用 于治疗多种CB受体调节的综合征、紊乱和疾病。专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中的2-3位和3a-6a位之间的虚线代表当存在时，两个 双键各自存在的位置；式(I)中的3-3a位和6a-l位之间的虚线代表当存在乂2112时，两个 双键各自存在的位置；式(I)中的6位和X4R4位之间的虚线代表双键的位置；X！不存在或是低级亚烷基；X2不存在或是低级亚烷基；其中仅X!R!和X2R2之一存在；X3不存在或是低级亚烷基(alkylene)、低级烷叉基(alkylidene)或 -NH-;当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基；当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；Ri选自氢、烷基(在一个或多个位置上^皮囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、Crd2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷 基或杂环基各自在一个或多个位置上被卤素、烷基(在一个或多个位置 上^L卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多 个位置上被面素或雍基任选取代)任选取代；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置上^皮面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卣素、烷基(在一个或多个位置 上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷tt(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代；R3是-C(0)陽Z(Rs)、 -S02-NR6-Z2(R7;^-C(0)-NR8-Z3(R9);当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基 和R4是羟基、低级烷氧基、卣素、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基、Crd2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上4支羟基、氧代、烷基(在一个或多个位置上被囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、 烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)或卤素任选取代；当6位和X4R4之间的虚线存在时，x4不存在和R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上4支羟基、烷 基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧 基(在一个或多个位置上被面素或羟基任选取代)或卣素任选取代和R3 不是-C(0)-Z《Rs);R5是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷 基(在一个或多个位置上^皮面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧 基(在一个或多个位置上被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、 氨基曱酖基、M曱酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、C3-Cu环烷基或杂环基；Re是氢或低级烷基；R7是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置上4皮卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧 基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、 M甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、C3-C2环烷基或杂环基； Rs是氢或低级烷基；R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卤素、M、 -烷基、烷 基(在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧 基(在一个或多个位置上^L卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环 基任选取代的芳基、Crd2环烷基或杂环基；Z]和Z2各自不存在或是烷基；和Z3不存在、是-NH-、 -SOr或烷基(其中烷基在一个或多个位置上 再被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基任选取 代)。本专利技术的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X！不存在或是低级亚烷基和R！选自氢、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、C3-C12 环烷基或杂环基，其中芳基、CrC!2环烷基或杂环基各自在一个或多 个位置上被囟素、烷基(在一个或多个位置上4皮卣素、羟基或低级烷氧 基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选 取代)任选取代。本专利技术的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中X!不存在和Ri选自氢、烷基(在一个或多个位置上 被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)或芳基，其中芳基在一个或多个 位置上被卤素、烷基(在一个或多个位置上被卣素、幾基或低级烷氧基 任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取 代)任选取代。本专利技术的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物 或多晶型物，其中X]不存在和R!选自氢、烷基或芳基，其中芳基在 一个或多个位置上被卣素任选取代。本专利技术的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代^t物 或多晶型物，其中R3是-C(0)-Z"Rs); X3不存在或是低级亚烷基；Z！ 不存在或是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式（Ⅰ）中的２－３位和３ａ－６ａ位之间的虚线代表当存在Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］时，两个双键各自存在的位置；式（Ⅰ）中的３－３ａ位和６ａ－１位之间的虚线代表当存在Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］时，两个双键各自存在的位置；式（Ⅰ）中的６位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］位之间的虚线代表双键的位置；Ｘ↓［１］不存在或是低级亚烷基；Ｘ↓［２］不存在或是低级亚烷基；其中仅Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］和Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］之一存在；Ｘ↓［３］不存在或是低级亚烷基、低级烷叉基或－ＮＨ－；当６位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线不存在时，Ｘ↓［４］不存在或是低级亚烷基；当６位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线存在时，Ｘ↓［４］不存在；Ｒ↓［１］选自氢、烷基（在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卤素、烷基（在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、羟基或烷氧基（在一个或多个位置上被卤素或羟基任选取代）任选取代；Ｒ↓［２］选自氢、烷基（在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卤素、烷基（在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、羟基或烷氧基（在一个或多个位置上被卤素或羟基任选取代）任选取代；Ｒ↓［３］是－Ｃ（Ｏ）－Ｚ↓［１］（Ｒ↓［５］）、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↓［６］－Ｚ↓［２］（Ｒ↓［７］）或－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［８］－Ｚ↓［３］（Ｒ↓［９］）；当６位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线不存在时，Ｘ↓［４］不存在或是低级亚烷基和Ｒ↓［４］是羟基、低级烷氧基、卤素、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被羟基、氧代、烷基（在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、烷氧基（在一个或多个位置上被卤素或羟基任选取代）或卤素任选取代；当６位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线存在时，Ｘ↓［４］不存在和Ｒ↓［４］是ＣＨ－芳基或ＣＨ－杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上被羟基、烷基（在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F利奥塔，M夏，MP沃奇特，SA比尔斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]