δ-9-四氢大麻酚的生成方法技术

本发明专利技术涉及制备δ－９－四氢大麻酚化合物或其衍生物方法，所述方法包括在有效产生δ－９－四氢大麻酚化合物或其衍生物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理第一种中间体化合物。本发明专利技术另一方面涉及制备大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的方法，所述方法包括在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下，在有效形成大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的条件下，使第一种起始化合物与第二种起始化合物反应。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］相同或不同并且独立选自Ｈ、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卤代，且Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］在本文定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备(-)-反式+9-四氢大麻酚、其中间体化合物 及其衍生的化合物的方法。
技术介绍
自从Razdan的有关大麻素类(cannabinoids)合成的突破性 的综述登栽以来这些年，研究活动迅速持续下去(Razdan，在ApSimon 编辑，天iiV^浙全^成(777e 7bto/ 5y"A^^ Wafwra/尸ra(iwc^),第4 巻，第185-262页，纽约，纽约Wiley和Sons (1981); Huffman等， Cw/re",M^/. C7 ew., 3:101-116(1996))。这一领域引起的令人感兴趣的 原因，部分是由于(大麻的)结构成为合成有机化学家的挑战，并且也 由于许多这些物质所表达的多样性的和有用的药理学活性。天然来源 的以5-9-四氢大麻酚(S-9-THC)为代表的三环大麻素的化学结构，非常 简单仅存在两个立体基因碳原子、两个碳环和二氢苯并吡喃环。在 大多数情况下官能团局限于酚Cl羟基及一个或两个带氧的官能团。 任何人怀疑这类化合物是否具有足够的复杂性以至于继续使有机化 学家感兴趣是合理的。合成的难度掩饰了结构简单性，并且至少部分 是由于原因(a)该物质通常是非-结晶的，并且不借助HPLC经常是 相当难以或者是不可能分离或者纯化的；(b)分子的芳族部分对氧化非 常敏感，特别是在碱或者过渡金属存在下(参见Hodjat-Kashani等， //"eracyc/eA 24:1973-1976 (1986));和(c)相对于5-8-不饱和度，S-9-不饱和度在热力学上是不利的。还没有 一个通用方法使5-9-不饱和度在 动力学上有利。对这些物质的药理学兴趣可追溯到几千年前(Abel，大麻 最4刀的一万二千年(A/an)'wfl"a.' 7Tje Fz>W 7Ve/ve 77zowra"(i yeGfry)， 第 11-12页，纽约和伦敦Plenum出版社(l980))。希罗多德(Herodotus') 记录的斯基泰人(Scythians')的大麻(C朋"aZ^ s加va)作为麻醉剂的用 途，令人清楚的是自古代以来产生(这些物质)的^t物在精神方面的性 质公认的(Herodotus,历史(77 e//,'WonM)， Book IV,第295页，Penguin Books有限公司，Middlesex (1972))。除了作为麻醉药、解痉药和催眠 药使用之外，大麻素类已被用于战胜癌症化疗所诱发的呕吐和恶心， 并且还用于治疗青光眼。最近，由于它们的滥用可能性，大麻素类已 变得有些声名狼藉。有意义部分的综合的努力已直接涉及制备 5-9-THC的某些氧化人尿代谢物，作为分析标准品用于检测大麻使用 的鉴i正科学(forensic science)中。几项发展对本领域中目前兴趣的复苏有贡献。大鼠脑内第 一种大麻素受体(CBl)的鉴定是主要的进展(Devane等，A/o/. 尸/wmaco/., 34:605-613 (1988))。脾细胞内第二种，外周受体亚型(CB2) 的鉴定(Munro等，Atowre, 365:61-65 (1993))以及作为CB1内源性配体 的花生四烯酸乙醇胺(anandamide)的发现(Devane等，Sc/ewce， 258:1946-1949 (1992))已形成更今人感兴趣的故事。制药企业的参与已 导致大量类似物的合成和评估，并且导致发现第一个受体拮抗剂。本专利技术涉及克服上面提及的本领域中存在的缺陷。专利技术概述本专利技术涉及制备下式化合物产物的方法<formula>formula see original document page 21</formula>、其中Rj是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和 R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代(hetero-substituted)或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基。该方法包括在有效产生所述化合物产物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理下式第 一种中间体化合物<formula>formula see original document page 21</formula>本专利技术另一方面涉及制备下式化合物产物的方法:<formula>formula see original document page 22</formula>其中R1是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基；和 R6是H、取代或未取代的烷基、曱硅烷基、杂-取代或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基。该方法包括在有效形成所述化合物产物的条件下，在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下，使下式第一种起始化合物<formula>formula see original document page 22</formula>与下式第二种起始化合物反应:其中X-H、烷基、酰基、甲硅烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、 磷酰基或氧膦基。本专利技术也涉及下式的化合物其中R!是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R8、 R9和R,o相同或不同并且独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卣代；和Rs和R9; R8和Ro;或R9和R!o;或R8、 R9和Ro可一起形成环状部分。油橄榄醇或油橄榄醇酯(olivetolate ester)与孟二烯醇 (menthadienol)在路易斯酸存在下的缩合作用是在先技术中已知的。然有控制地转化为环合衍生物。例如，常见的问题是，醚合三氟化硼 (BF30Et2)对反应控制不佳，因为它难以在大麻二酚处停止并且环合为 5-9-THC，伴随进一步异构化为S-8-THCs。使用较少反应性的路易斯 酸例如MgBr2是不利的，因为它们具有不佳的反应性。当这些反应的 规模增加时，对过程的控制变得更加困难，因为所需反应时间短。通 过使用金属三氟甲磺酸盐催化剂，本专利技术的反应在温和条件下进行， 并且实际上没有过度反应为环合产物。另外，在油橄榄醇的情况中， 当将BF3OEt2用作催化剂时，形成要求的大麻二酚与不需要的异构体， fl6"-大麻二盼两者。然而，联合金属三氟甲磺酸盐催化剂与緩慢加入 孟二烯醇(优选地少于1当量)提高大麻二酚对a6w-大麻二酚的比例。 在高于其沸点的温度下，于二氯曱烷(DCM)中进行该反应进一 步提高 选择性。因此，通过在高于其沸点的温度下，向油橄榄醇与金属三氟 甲磺酸盐催化剂在DCM中的混合物中緩慢加入亚化学计量的孟二烯 醇，与在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物产物的方法：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是Ｈ、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；Ｒ↓［２］是Ｈ、ＯＨ、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［３］是Ｈ、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和Ｒ↓［４］是Ｈ、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂－取代或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基；所述方法包括：在有效产生该化合物产物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理下式的第一种中间体化合物：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC伯迪克，SJ科利尔，F乔斯，B比奥拉托，BJ保罗，H梅克勒，MA海勒，AJ哈伯肖，
申请(专利权)人：AMR科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]