神经再生和／或保护剂制造技术

可具有ＥＰ３激动作用的ＥＰ２激动剂具有神经再生和／或保护作用，因而可用作周围神经系统疾病的治疗剂，例如下位或上位运动神经元疾病、神经根疾病、神经丛疾病、胸廓出口压迫综合征、周围神经病、神经纤维瘤和神经肌肉传递疾病。具有ＥＰ３激动作用的ＥＰ２激动剂是既安全又有效的神经再生和／或保护剂，对循环系统几乎没有影响。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于神经再生和/或保护剂。更具体地说，涉及神经再生和/或保护剂，其中含有可具有EP3激动作用的EP2激动剂。 专利技术背景神经系统大致分为中枢神经系统和周围神经系统，特别是周围神经系统 通过连接大脑和具有躯体末梢的脊髓而负责神经传递。周围神经系统可以分 为躯体神经系统(脑脊髓神经系统)和自律神经系统。另外，躯体神经系统分 为颅神经和脊髓神经。同样，在对躯体神经系统按功能分类时，将向中枢神 经传递由感觉受体生成的神经信号(刺激)的躯体神经系统分为传入或感觉神 经纤维，将向效应器官例如肌肉和腺传递直接来自大脑和脊髓的神经信号的 躯体神经系统分为传出或运动神经纤维。颅神经是由大脑扩展开的周围神 经，其中12对颅神经是已知的。其中部分由感觉神经纤维组成；部分由运 动神经纤维组成；部分由混合神经纤维组成。第1-12神经对被称作嗅觉神 经、视觉神经、眼球运动神经、滑车神经、三叉神经、外展神经、面神经、 听神经、舌咽神经、迷走神经、副神经和舌下神经。其中，作为由感觉或混 合神经纤维组成的神经，已知有嗅觉神经、；f见觉神经、三叉神经、面神经、 听神经、舌咽神经和迷走神经。脊髓神经是由脊髓扩展的周围神经，已知存 在31对脊髓神经。名义上已知8对颈神经、12对胸神经、5对腰神经、5 对骶骨神经和1对尾骨神经。所有这些脊髓神经均由混合神经纤维组成，含 有向皮肤等扩展的感觉纤维(背侧跟)和向骨骼肌扩展的运动纤维(腹跟)。感觉神经纤维也称感觉纤维，承担着向中枢神经系统精确传递刺激例如 由感觉受体如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官、味觉器官和皮肤所接收到的 光、声、温度和触觉的功能。传递至中枢神经系统的神经信号最终传递至大 脑皮层的每个感觉区，例如碎见觉区、听觉区等，知觉通常由此获得。然而， 存在这样一种情形，其中这些感觉神经的各种神经病变例如细胞死亡和脱髓 鞘由轴突、髓鞘、施万氏细胞等遭破坏而诱导产生，后者由例如病毒感染、肿瘤、癌症、糖尿病、缺血、损伤、压迫、药物、放射治疗等引起。由于未 在引起障碍的感觉神经中进行正确的神经传递，结果导致例如疾病如听力缺失和神经性疼痛的产生。除此以外，还存在一种神经病变，其中不仅特异性 感觉神经、而且各种周围神经包括感觉神经均同时遭受由例如代谢性疾病、 自体免疫疾病等疾病、损伤、药物中毒等引起的破坏。在上述疾病中， 一种 神经、存在于不同区域中的两种或多种神经或者大量神经往往同时出现障 碍。其症状非常复杂且多变，包括在外周区域出现疼痛、麻木和灼热感以及 深感觉减轻、振动感觉减退、疼痛(包括神经性疼痛)、感觉异常、冷、热等。 另外，运动单元包括前角细胞、其传出轴突以及由轴突控制的全部肌纤 维。已知当运动单元出现某些障碍时，就会出现各种周围神经系统疾病，同 时伴发运动功能障碍，包括肌肉(骨骼肌等)萎缩、虚弱或消耗。周围神经系统疾病分为神经原性疾病、^L原性疾病及其混合类型疾病。神经原性疾病的实例包括当运动单元中的运动神经细胞至神经肌肉接点的任何区域出现障 碍时产生的疾病等。神经原性疾病特别是在当细胞体、轴突或运动单元中的 神经肌肉接点出现障碍时产生，其症状大多数情况下是出现在腿和手臂的外周。周围神经系统疾病的实例包括下位和上位动神经元疾病(例如肌萎缩性 脊髓侧索硬化、瘤外综合征、进行性延髓性麻痹、进行性肌萎缩、原发性侧 索硬化、进行性假延髓性麻痹、脊髓灰质炎后综合征、遗传性脊髓性肌萎缩(I型脊髓性^l萎缩)(Werdnig-Hoffman疾病)、II型(过渡性)脊髓性肌萎缩、III 型脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander疾病)、(IV型脊髓性肌萎缩) 等)；神经根疾病(例如推间盘突出、推管狭窄症、颈推关节强硬等)；神经丛 疾病(例如急性臂神经丛炎等)；胸廓出口压迫综合征；周围神经障碍(例如单 神经病变、多发性单神经病变、多神经病、格-巴二氏综合征、遗传性神经 病(例如腓侧肌萎缩(Chalcot-Marie-Tooth疾病)、肥大间质性神经病变 (Dejerine-Sottas疾病)、糖尿病性周围神经障碍、神经纤维瘤(例如周围神经 纤维瘤(Recklinghausen疾病)、中柩神经纤维瘤等)、/Votew综合征等)等)； 或神经肌肉传递疾病(例如重症肌无力、先天性肌张力缺失综合征、伊顿-兰 伯特综合征、肉毒杆菌中毒、全身性手足抽搐综合征、Isaacs综合征等)等。 然而，由于前述周围神经系统疾病属于产生机理未知或者神经出现物理 性损伤的疾病，使得其对症治疗主要是借助于改善它们在治疗中的症状。目几乎还没有。一方面，已知前列腺素是花生四烯酸级联的代谢产物。已知上述作用具 有细胞保护活性、子宫收缩活性、疼痛诱导效应、促消化性蠕动效应、唤醒 效应、抑制胃酸分泌效应、低血压活性和利尿活性等。最新研究证实，存在各种^f皮此具有不同生理或药理作用的不同PGE亚 型受体。目前，已知有四种受体亚型，它们被称作EP1、 EP2、 EP3和EP4 (iVeg^/z/M等人，J丄^^MeW"/ora Ce〃 ^^"//"g, 12, 379-391 (1995》。据记载，描述在EP860430A1中'的前列腺素样化合物具有EP2激动作用， 因而可用于预防和/或治疗免疫疾病、哮喘、骨形成异常、神经元细胞死亡、 干细胞损害、早产、流产或视网膜神经病变例如青光眼等(专利参考文献1)。据记载，描述在W098/34916中的前列腺素样化合物具有EP3激动作用， 因而可用于预防和/或治疗肝病、肾脏疾病、胰腺炎或心肌梗塞等(专利参考 文献2)。据记载，描述在WO03/074483中的前列腺素样化合物具有EP2激动作 用，因而可用于预防和/或治疗免疫疾病、变应性疾病、神经元细胞死亡、痛 经、早产、流产、壳顶、视网膜神经病、勃起功能障碍、关节炎、肺损伤、 肺纤维化、肺气胂、支气管炎、慢性阻滞性肺病、肝损伤、急性肝炎、肝硬 化、休克、肾衰竭、循环疾病、全身性炎症反应综合征、脓毒症、吞噬血细 胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病(still disease)、川崎病、灼伤、 全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、透析时高细胞因子血症 (hypercytokinemia at dialysis)、多发性器官衰竭或骨疾病等(专利参考文献3)。据W004/089411中记载，组合具有EP2激动作用的化合物与具有EP3 激动作用的化合物可用于推管狭窄症(专利参考文献4)。据WO05/053707中记载，前列腺素样化合物可用作增强马尾血流的药 物(专利参考文献5)。一方面，已知EP2受体作为PGE2受体的亚型与大脑神经的保护效应有关(非专利参考文献1)。然而，既未显示也未记载过可具有EP3激动作用的EP2激动剂具有对 周围神经的再生或保护效应。 EP860430A1 W098/34916 WO03/074483 WO04/089411 WO05/053707 Nurobiology of Disease, 21， 1， 257-268 (2004)
技术实现思路
本专利技术所要解决问题特別关注高度安全和有效的神经再生和/或保护剂，在周围神经系统疾病 中其直接作用于出现障碍的神经。解决问题的手段本本文档来自技高网...

【技术保护点】
神经再生和／或保护剂，其含有可具有ＥＰ３激动作用的ＥＰ２激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大元和之，木下晶博，松屋秀和，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]