神经细胞保护剂制造技术

本发明专利技术涉及中枢神经的神经细胞保护剂，以及中枢神经系统的神经细胞障碍的预防剂和／或治疗剂，其含有以盐酸多奈哌齐为代表的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有盐酸多奈哌齐的神经细胞保护剂。
技术介绍
盐酸多奈哌齐是通过可逆地抑制分解乙酰胆碱的酶乙酰胆碱酯酶而使脑内的乙酰胆碱量增加，激活脑内胆碱能神经系统的物质。该物质作为阿耳茨海默氏型老年痴呆、阿耳茨海默病的治疗药而被广泛应用(日本专利第2578475号公报)，各研究机构对盐酸多奈哌齐进行着研究。Jin Zhou等发表了乙酰胆碱酯酶抑制剂对于大鼠PC12细胞(肿瘤细胞)的缺血性细胞损伤具有保护效果的论文，使用盐酸多奈哌齐作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的一例(Zhou，J，.Fu，Y.，Tang，X.C.，2001.Huperzine A and donepezil protect rat pheochromocytoma cellsagainst oxygen-glucose deprivation.Neurosci.Lett.306，53-56))。但是，盐酸多奈哌齐对神经细胞损伤的保护效果的详细情况尚不明确。上述文献中使用的PC12细胞是嗜铬细胞瘤(褐色細胞腫)，也称为嗜铬性细胞瘤，是由肾上腺髓质或交感神经节细胞等嗜铬细胞产生的儿茶酚胺生成肿瘤。因此，已知PC12细胞不是脑神经细胞，在细胞间不形成突触，此外也没有对兴奋性物质反应的功能(Sucher，N.J，1993.Expression of Endogenous NMDAR1 Transcripts without ReceptorProtein Suggests Post-transcriptional Control in PC12 Cells.Thejournal of Biological Chemistry.Vol.268，No.30，22299-22304.)。即，上述文献中仅对于癌变的细胞进行了研究，但完全没有进行使用通过脑神经细胞新制备的原代培养神经细胞的研究。因此，证明盐酸多奈哌齐对实际的神经细胞中的缺血性伤害的保护效果的数据尚不为人所知。
技术实现思路
本专利技术的目的为提供保护神经细胞(尤其是中枢神经系统的神经细胞)的药物。本专利技术人为了解决上述课题进行了刻苦研究，结果意外地发现盐酸多奈哌齐具有保护神经细胞(尤其中枢神经系统的神经细胞)的作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下。(1)含有以下(i)～(vii)表示的任一化合物的中枢神经系统的神经细胞保护剂(包括日本特开平1-79151号公报所述的化合物)。优选这些化合物的盐为盐酸盐。(i)以下述化学式表示的1-苄基-4-甲基哌啶或其可药用盐。 (特许2578475号权利要求项(以下称为)1)(ii)以下的通式(I)表示的环状胺衍生物或其可药用盐。 [式中，J表示选自以下式 茚满酮基 茚基 茚满二酮基 亚茚满酮基(インダノリテニル) (式中，S表示碳原子数1～6的低级烷基、碳原子数1～6的低级烷氧基、卤原子或羟基。t表示0或1～4的整数。(S)t可以在结合的苯环的相邻碳原子间形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。式(1)中的Y表示氢原子或碳原子数1～6的低级烷基，式(k)中V表示氢原子或碳原子数1～6的低级烷基，式(n)中W1及W2相互独立、相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基或碳原子数1～6的低级烷氧基，W3表示氢原子或碳原子数1～6的低级烷基。式(a)～(e)、(g)、(j)、(l)以及(q)中的苯环A可以被碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基取代。)表示的基团的一价或二价基团。B为以式-(CHR2)n-(式中，n表示0或1～10的整数，R2分别独立地表示氢原子或甲基)表示的基团、式＝(CH-CH＝CH)b-(式中，b表示1～3的整数)表示的基团、式＝CH-(CH2)c-(式中，c表示0或1～9的整数)表示的基团、或式＝(CH-CH)d＝(式中，d表示0或1～5的整数)表示的基团。K作为取代基，表示可以被卤代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、硝基、卤原子、羧基、苄氧基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、氨基、碳原子数1～6的单烷基氨基、碳原子数1～6的二烷基氨基、氨基甲酰基、碳原子数1～6酰氨基、环己基氧基羰基、碳原子数1～6的烷基氨基羰基、碳原子数1～6的烷基羰基氧基、羟基、可以具有甲酰基或烷氧基(碳原子数1～6)烷基(碳原子数1～6)的苯基烷基。 表示单键或双键。(iii)选自下式表示的化合物组的环状胺衍生物或其可药用盐。 (特许2733203号c1.7)(iv)选自下式表示的化合物组的环状胺衍生物或其可药用盐。 (特许2733203号cl.8) (v)以下通式(I-1)表示的环状胺衍生物或其可药用盐。 [式中，J1-1表示碳原子数1～6的低级烷基(以下简称为低级烷基)；环己基；可以具有低级烷基、碳原子数1～6的低级烷氧基(以下简称为低级烷氧基)、硝基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、由碳原子数1～6的脂肪族饱和单羧酸衍生的酰氨基、环己基氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基氧基、卤代低级烷基、羟基、甲酰基或低级烷氧基低级烷基作为取代基的苯基、吡啶基或吡嗪基(ピラジル基)；式 (式中，G表示式 表示的基团、式 表示的基团、式-O-表示的基团、式 表示的基团、式-CH2-O-表示的基团、式-CH2-SO2-表示的基团、式 表示的基团或式 表示的基团。B表示碳原子或氮原子。)ピ表示的基团；喹啉基；喹喔啉基；呋喃基或式R1-CH＝CH-(式中，R1表示氢原子或低级烷氧基羰基)表示的基团。B表示式-(CH2)n-表示的基团、式-NR2-(CH2)n-(式中R2表示氢原子、低级烷基、苯基或低级烷基磺酰基)表示的基团、式-CONR3-(CH2)n-(式中，R3表示氢原子、低级烷基、可以具有低级烷基、低级烷氧基、卤素或羟基作为取代基的苯基、苄基或吡啶基)表示的基团、式-NH-CO-(CH2)n-表示的基团、式-CH2-CO-NH-(CH2)n-表示的基团、式-CO-CH2-CH(OH)-CH2-表示的基团、式-CO-(CH2)n-表示的基团、式-C(OH)-(CH2)n-表示的基团或式-CO-CH＝CH-CH2-表示的基团(以上的式中，n表示0或1～10的整数)。T1表示碳原子。K表示苯基可以具有低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、由碳原子数1～6的脂肪族饱和单羧酸衍生的酰氨基、环己基氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基氧基、卤代低级烷基、羟基、甲酰基或低级烷氧基低级烷基作为具代基的苯基烷基(烷基的碳原子数1～2)；肉桂基；低级烷基；吡啶基甲基；环烷基(环烷基的碳原子数3～6)烷基；金刚烷甲基；糠基；碳原子数3～6的环烷基或酰基。q表示1或2(特许3078244号cl.1)(vi)以下通式(I-2)表示的环状胺衍生物或其可药用盐。 (特许3078244号cl.2)(vii)选自下式表示的化合物组的环状胺衍生物或其可药用盐。 (特许3078244号cl.4)(2)含有以下(i)～(vii)表示的任一化合物的，中枢神经系统的神经细胞障碍的预防剂和/或治疗剂。(i)以下述化学式表示的1本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有以下（ｉ）～（ｖｉｉ）表示的任一化合物的中枢神经系统的神经细胞保护剂，（ｉ）以下述化学式表示的１－苄基－４－［（５，６－二甲氧基－１－茚满酮）－２－基］甲基哌啶或其可药用盐，＊＊＊（ｉｉ）以下的通式（Ⅰ）表示的环状胺衍生物或其可药用盐，　＊＊＊（Ⅰ）［式中，Ｊ表示选自以下式＊＊＊茚满酮基＊＊＊茚基＊＊＊茚满二酮基＊＊＊亚茚满酮基＊＊＊（式中，Ｓ表示碳原子数１～６的低级烷基、碳原子数１～６的低级烷氧基、卤原子或羟基；ｔ表示０或１～４的整数；并且，进而（Ｓ）ｔ也可以在结合的苯环的相邻碳原子间也可以形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；式（１）中的Ｙ表示氢原子或碳原子数１～６的低级烷基，式（ｋ）中Ｖ表示氢原子或碳原子数１～６的低级烷氧基，式（ｎ）中Ｗ↑［１］及Ｗ↑［２］相互独立，相同或不同，表示氢原子、碳原子数１～６的低级烷基或碳原子数１～６的低级烷氧基，Ｗ↑［３］表示氢原子或碳原子数１～６的低级烷基；式（ａ）～（ｅ）、（ｇ）、（ｊ）、（ｌ）以及（ｑ）中的苯环Ａ可以被碳原子数１～６的烷基或碳原子数１～６的烷氧基取代；）表示的基团中的一价或二价基团；Ｂ为式－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｎ］－（式中，ｎ表示０或１～１０的整数，Ｒ↑［２］分别独立地表示氢原子或甲基）表示的基团、式＝（ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｂ］－（式中，ｂ表示１～３的整数）表示的基团、式＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－（式中，ｃ表示０或１～９的整数）表示的基团、或式＝（ＣＨ－ＣＨ）↓［ｄ］＝（式中，ｄ表示０或１～５的整数）表示的基团；Ｋ表示具有可以被卤代的碳原子数１～６的烷基、碳原子数１～６的烷氧基、硝基、卤原子、羧基、苄氧基、碳原子数１～６的烷氧基羰基、氨基、碳原子数１～６的单烷基氨基、碳原子数１～６的二烷基氨基、氨基甲酰基、碳原子数１～６酰氨基、环己基氧基羰基、碳原子数１～６的烷基氨基羰基、碳原子数１～６的烷基羰基氧基、羟基、甲酰基或烷氧基（碳原子数１～６）烷基（碳原子数１～６）作为取代基的苯基烷基；＊表示单键或双键，（ｉｉｉ）选自下式表示的化合物组的环状胺衍生物或其可药用盐，＊＊＊（ｉｖ）选自下式表示的化合物组的环状胺衍生物或其可药用盐，＊＊＊（ｖ）以下通式（Ⅰ－１）表示的环状胺衍生物或其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ－１）［式中，Ｊ↑［１－１］表示碳原子数１～６的低级烷基（以下简称为低级烷基）；环己基；可以具有低级烷基、碳原子数１～６的低级烷氧基（以下简称为低级烷氧基）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赤祖父盛，木村真奈美，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]