本申请涉及式（Ⅰ）化合物（其中各变量基团如本文所定义）及其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，及它们作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的用途。本申请还描述它们的制备方法和包含它们的药用组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何及全部互变异构形式。 还应理解某些式(I)化合物可存在溶剂化形式如水合形式以及非溶剂化形式。应理解本专利技术包括具有胆固醇吸收抑制活性的所有此类溶剂化形式。 本专利技术的优选方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 本专利技术的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另外指明，否则变量基团如式(I)定义)包括 方法1)使式(II)化合物 与式(III)化合物反应 其中L是可置换基团； 方法2)使式(IV)的酸 或其活性衍生物，与式(V)的胺反应 方法3)使式(VI)的酸 或其活性衍生物，与式(VII)的胺反应 方法4)还原式(VIII)化合物 方法5)使式(IX)化合物 与式(X)化合物反应 其中L是可置换基团； 方法6)使式(XI)化合物 其中L是可置换基团，与式(XII)化合物反应 方法7)使式(XIII)化合物脱酯化(De-esterifying) 其中基团C(O)OR为酯基； 然后如果必须或需要 i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物； ii)脱除任何保护基团； iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或 iv)分离两种或多种对映体。 L是可置换基团，L的合适值是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。 C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适值是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。 本专利技术使用的原料可通过修饰EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。 方法1)在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II)的醇与式(III)的化合物反应。 可根据以下流程制备式(II)化合物 流程1 其中pMeOBz是对甲氧基苄基。 式(IIb)、(IId)、(IIg)和(III)化合物是市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们用本领域已知的标准方法制备。 本专利技术的另一方面提供制备式(I2)化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法(其中除非另外指明，否则变量基团如式(I)定义)，包括 方法1)使式(II2)化合物 与式(III)化合物反应 其中L是可置换基团； 方法2)使式(IV2)的酸 或其活性衍生物，与式(V)的胺反应 方法3)使式(VI2)的酸 或其活性衍生物，与式(VII)的胺反应 方法4)还原式(VIII2)化合物 方法5)使式(IX2)化合物 与式(X)化合物反应 其中L是可置换基团； 方法6)使式(XI2)化合物 (IX2) 其中L是可置换基团，与式(XII)化合物反应 方法7)使式(XIII2)化合物脱酯化 其中基团C(O)OR为酯基； 然后如果必须或需要 i)将一种式(I2)化合物转化为另一种式(I2)化合物； ii)脱除任何保护基团； iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或 iv)分离两种或多种对映体。 L是可置换基团，L的合适值是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。 C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适值是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。 本专利技术使用的原料可通过修饰EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。 方法1)在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II2)的醇与式(III)的化合物反应。 可根据以下流程制备式(II2)化合物 流程1 其中pMeOBz是对甲氧基苄基。 式(IIb)、(IId)、(Iig2)和(III2)化合物是市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。 还可使式(V)化合物与式(XIV)化合物反应。 可通过以下途径制备式XIVi化合物 还可使式(III2)化合物与式(XIV2)化合物反应。 可根据以下途径制备式(XIV2)化合物 式(XV)化合物可以被还原为式(IV)化合物或式(XV)化合物可以与式(V)化合物反应 式(XV2)化合物可以被还原为式(IV2)化合物或式(XV2)化合物可以与式(V)化合物反应 式(XV2)化合物可以根据下面的路线制备 该流程中的步骤不受所提及试剂、条件或保护基团的限制。 式(XV2)化合物可以根据以下流程制备 该流程中的步骤不受所提及试剂、条件或保护基团的限制。 对于XIV和(XV)两种化合物，适用下面对于XIV2和(XV2)两种化合物的类似方法 方法2)和方法3)可在合适的偶合剂存在下，使酸和胺偶合一起。任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶)或2，6-二-叔丁基吡啶的存在下，任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，可将本领域已知的标准肽偶合剂用作合适的偶合剂，如羰二咪唑和二环己基-碳二亚胺。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40至40℃范围的温度下进行。 合适的活性酸衍生物包括酰基卤(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型化合物与胺的反应在本领域是众所周知的，例如它们可在如上描述的那些碱的存在下，在如上描述的那些合适的溶剂中反应。反应可方便地在-40至40℃范围的温度下进行。 通过用方法1)的条件，使式(II)化合物与适当的任选保护的侧链反应，可制备式(IV)和(VI)的酸。或者，可通过修改流程1制备式(IV)和(VI)的酸。 式(V)和(VII)的胺是市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。 方法4)可在-20至40℃的合适温度下，在溶剂如甲醇中，用氢化剂如硼氢化钠还原式(VIII)化合物。 可通过将苄基脱保护和实施方法1，用式(III)化合物制备式(VIII)化合物。或者可将化合物(IIk)脱苄基，可实施方法1，将所得化合物脱保护以显示酮。 方法5)和方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ＝－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－； Ｙ＝－ＣＨ↓［２］－或Ｏ； Ｙ↓［１］＝－ＣＨ↓［２］－或Ｏ； 其中Ｙ和Ｙ↓［１］中的至少一个为－ＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或芳基； Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或芳基；其中所述Ｃ↓［１－６］烷基可被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基氨基、其中ａ为０－２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［３－６］环烷基或芳基任选取代；和其中任何芳基可以被一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤代、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立为氢、支链或非分支Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或芳基；其中所述Ｃ↓［１－６］烷基可被一个或多个以下的基团任选取代：羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）↓［３］Ｓｉ、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、其中ａ为０－２；和其中任何芳基可以被一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤代、羟基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基； 其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［２］可形成含３－７个碳原子的环，且其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［２］可形成含２－６个碳原子的环； Ｒ↑［５］选自卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S阿伦法尔克，M达尔斯特龙，F休恩格纳，S卡尔森，M勒穆雷尔，I斯塔克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。