本发明专利技术描述了苯氧基－乙酸类、含其药物组合物及其使用方法。该苯氧基－乙酸类是ＰＰＡＲ－δ的活性剂，并应可用于治疗由其介导的病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PPARS活性剂的笨氧基乙酸类专利
本专利技术涉及新型的苯氧基-乙酸类、其药物组合物及其使用方法。该 苯氧基-乙酸类是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR) -S的活性剂。专利技术背景冠状动脉疾病(CAD)是2型糖尿病和代谢综合征患者(也就是属 于葡萄糖耐量减低、胰岛素抗性、高甘油三酯血症和/或肥胖的"致命性 四联症"类患者)死亡的主要原因。降低血脂的贝特类和抗糖尿病的p塞唑烷二酮类分别显示适度有效 的甘油三酯降低活性，尽管它们的效力或功效不足以作为可选用的单一 疗法选择用于治疗经常在2型糖尿病或代谢综合征患者中观察到的血脂 异常。噢唑烷二酮类还有效地降低2型糖尿病动物模型和人类的循环葡 萄糖水平。然而，贝特类化合物对高糖血症(glycaemia)没有有益效果。 对这些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮类和贝特类通过激活 过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它 们的作用，分别导致特异性酶和脱辅基脂蛋白的表达增加和减少，二者 在血浆甘油三酯含量的调节中都扮演关键角色。最初椐报道PPAR-S活化不参与葡萄糖或甘油三酯水平的调节 (Bergeretal.， J. Biol. Chem. 1999, 274， 6718-6725 )。之后已经表明 PPAR-5活化导致db/db小鼠HDL胆固醇水平增加(Leibowitz et al., FEBS letters 2000, 473， 333-336 )。此外，当给胰岛素抗性的中年肥胖恒河 猴给药时，PPAR-5激动剂引起血清HDL胆固醇的显著剂量-依赖性上 升，同时降低低密度LDL、禁食甘油三酯和禁食胰岛素的水平(Oliver et al.， PNAS 2001， 98, 5306-531 1 )。同 一文章也表明PPAR-5活化增加 逆行胆固醇转运蛋白ATP-结合盒A1，并且诱导脱辅基脂蛋白A-特异 性胆固醇排出。在肌肉的脂肪酸氣化中PPAR-5的参与进一步在PPAR-a 敲除小鼠中得到证实。Muoio等(J. Biol. Chem, 2002， 277, 26089-26097) 指出骨骼肌中的高水平PPAR-S可以补偿PPAR-a的不足。除去对胆固 醇体内平衡的作用外，在糖尿病ob/ob和db/db小鼠中以及在高脂肪饮食诱发的胰岛素抗性小鼠中观察到PPARS治疗降低了血浆葡萄糖和胰 岛素，并增加了胰岛素敏感度(PNAS 2003， 100, 15924-15929; PNAS 2006, 103, 3444-3449)。这些发现结合起来表明PPAR-5活化可用于 治疗和预防2型糖尿病、心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、高甘 油三酯血、混合型血脂异常(WO01/00603 )。已经报道了大量PPAR-S 化合物可用于治疗高血糖症、高血脂症和高胆固醇血症(WO02/5卯98、 WO01/603、 WO01/25181、 WO02/14291、 WO01/79197、 W099/4815、 W097/28149、 W098/27974、 W097/28U5、 W097/27857、 W097/28137 和W097/27847) 。 WO2004093879、 WO2004092H7、 WO2004080947、 WO2004080943 、 WO2004073606, WO2004063166、 WO2004063165 、WO2004005253、 WO2004000762、 US20040209936、 JP2003171275 、 WO2002046154、 WO2002059098、 WO2001000603、 WO9904815 、 WO2005097098; WO2005097762; WO2005097763。降低葡萄糖作为单一手段不能克服与2型糖尿病和代谢综合征有关 的大血管并发症。2型糖尿病和代谢综合征的新型治疗方法因此必须致 力于降低与这些综合征有关的明显的高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemia )以及减轻高血糖症。这表明寻找显示不同程度 PPAR-S活化性的化合物应当可以发现有效的甘油三酯和/或胆固醇和/ 或葡萄糖降低药，它们在例如以下的疾病的治疗中具有巨大的潜力2 型糖尿病、血脂异常、X综合征(包括代谢综合征，也就是葡萄糖耐量 减低、胰岛素抗性、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管疾病(包括 动脉粥样硬化)和高胆固醇血症。WO2003072100 WO2003035603 WO2002070011 WO2003074051 WO2003016291 WO2001079197 WO2002050048 W09728149 、WO2004060871 、 WO2004000315、 WO2003084916、,WO2003074052 、 WO2002076957、 WO2003024395、 WO2002028434、WO2001034200 、WO2003097607、 WO2003074495 、 WO200307405(K WO2003033493 、 WO2002014291、 WO2002062774、 W02001060807、 WO200125226 、专利技术概述一方面，本专利技术提供了新型的苯氧基-乙酸类或其可药用盐，其可用 作PPAR-5活性别。另一方面，本专利技术提供了新型的药物组合物，其包括可药用栽体和 治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其可药用盐。另一方面，本专利技术提供了新型的治疗2型糖尿病的方法，包括向需 要的患者给予治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其可药用盐。另一方面，本专利技术提供了新型的治疗疾病的方法，包括向需要的患 者给予治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其可药用盐，其中所述的 疾病选自血脂异常、X综合征(包括代谢综合征，例如高血压症、葡萄 糖耐量减低(IGT)、胰岛素抗性、高甘油三酯血症和肥胖症)、心血 管疾病(例如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和心肌缺血)、高血糖症、 高血脂症和高胆固醇血症。另一方面，本专利技术提供了新型的治疗疾病的方法，包括向需要的患 者给予治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其可药用盐，其中所述的 疾病选自非胰岛素需求型2型糖尿病至胰岛素需求型2型糖尿病、在哺 乳动物中减少编程性细胞死亡(例如胰岛卩细胞)、肾脏疾病(例如肾 小球肾炎、肾小球肾炎、肾病综合征和高血压性肾硬化)、改善痴呆认 知功能、治疗糖尿病合并症、银屑病、多囊卵巢综合征(PCOS)、骨 丢失的预防和治疗(例如骨质疏松症)和降低动脉粥样硬化的生物标记 物(lowering the bio-markers of atherosclerosis,侈'H口 c-反应寸生蛋白(CRP )、 TNF-a和IL-6 )。另一方面，本专利技术提供了新型的用于治疗的化合物。另一方面，本专利技术提供了用于制备治疗2型糖尿病药物的新型化合 物的用途。以下详述将变得明显的此处的和其它的目的已通过专利技术人的发现 而实现，即发现式i化合物或其可药用盐，是PPAR-5活性剂。 专利技术描述在第一实施方案中，本专利技术提供了新型的式I化合物:或其可药用盐，其中X选自〇、S、 OCH2和SCH2; X'是0或S;R"选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ↓［２］和ＳＣＨ↓［２］； Ｘ↑［１］是Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］选自Ｈ、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８］烯基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［３－１０］环烷基和杂环，其中各Ｒ↑［１］基团被０－４个Ｒ↑［１ａ］取代； Ｒ↑［１ａ］，在每次出现时，选自被０－１个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｓ，被０－１个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｏ，卤素，被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的ＮＨ↓［２］，－ＣＮ，ＮＯ↓［２］，被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［２－６］烯基，被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［２－６］炔基，被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的芳基，被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的杂芳基，被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［３－１０］环烷基，和被０－２个Ｒ↑［１ｂ］取代的杂环； Ｒ↑［１ｂ］，在每次出现时，选自被０－１个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｓ，被０－１个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｏ，卤素，甲烷磺酰基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的ＮＨ↓［２］，－ＣＮ，ＮＯ↓［２］，被０－３个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［２－６］烯基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的芳基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的杂芳基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［３－１０］环烷基，和被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的杂环； Ｒ↑［１ｃ］，在每次出现时，选自被０－１个Ｒ↑［１ｄ］取代的Ｓ，被０－１个Ｒ↑［１ｄ］取代的Ｏ，卤素，被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的ＮＨ↓［２］，－ＣＮ，ＮＯ↓［２］，被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的Ｃ↓［２－６］烯基，被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的芳基，被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的杂芳基，被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的Ｃ↓［３－１０］环烷基，和被０－２个Ｒ↑［１ｄ］取代的杂环； Ｒ↑［１ｄ］，在每次出现时，选自ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、卤素、ＮＨ↓［２］、－ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、芳基、ＣＦ↓［３］和ＯＣＦ↓［３］； Ｒ↑［２］选自－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↑［２ａ］，－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ↑［２ａ］，被０－３个Ｒ↑［２ａ］取代的芳基，和被０－３个Ｒ↑［２ａ］取代的杂芳基； Ｒ↑［２ａ］，在每次出现时，选自被０－１个Ｒ↑［２ｂ］取代的Ｓ，被０－１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S埃布德鲁普，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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