一种氧阿苯达唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氧阿苯达唑的制备方法，其制备过程是将阿苯达唑搅拌溶解在甲酸中；再加入活性炭和层析硅胶混合物；搅拌后，再滴加双氧水氧化阿苯达唑，反应温度控制在４０～６０℃，反应完毕，过滤，分出滤液，再用的甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，向合并溶液中滴加氢氧化钠或氢氧化钾溶液，得到氧阿苯达唑粗品，再用去离子水淋洗氧阿苯达唑粗品，制得氧阿苯达唑纯品。本发明专利技术具有产品收率高、成本低、过程清洁、产品纯度高和能实现工业化的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种苯并咪唑氨基甲酸酯类化合物的制备方法，具体涉及抗寄生虫原料药氧阿苯达唑的制备方法。
技术介绍
氧阿苯达唑，又名阿苯达唑亚砜，化学名为5-丙亚磺酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是阿苯达唑进入体内后，经肝脏微粒酶作用产生的主要活性代谢产物之一，并被进一步代谢为阿苯达唑砜(英文名称Albendazole Sulfone，化学名称5-丙磺酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯)，最后代谢为阿苯达唑-2-氨基砜(化学名称5-丙磺酰基-2’-氨基苯并咪唑)，但是阿苯达唑砜不具有杀虫活性，阿苯达唑的杀虫活性主要来源于氧阿苯达唑。 氧阿苯达唑制备工艺相对简单，通过氧化阿苯达唑一步制备得到。但是由于氧化过程中，产品会被过氧化而产生阿苯达唑砜，或形成阿苯达唑、氧阿苯达唑和阿苯达唑砜的氮氧化物，所以过程控制很关键，直接影响到产品收率和质量。目前，国内外报道的氧阿苯达唑制备工艺主要为如下几类 1、使用固体无机氧化剂，如过碘酸钠、三氧化铬，氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑产品。 2、使用液体有机氧化剂，如叔丁基过氧化氢，氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑产品。 3、使用液体无机氧化剂，如双氧水，氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑产品。其中，使用上述第1和第2条工艺制备氧阿苯达唑产品时，存在如下一些问题 (1)、反应在低温条件下进行，条件相对苛刻；(2)、固体无机氧化剂的加入会引入一些其他杂质；(3)、产品纯化方法复杂，有的用到柱层析等复杂操作；(4)、试剂消耗多，产品收率和质量低。 为避免上述缺点，袁宗辉等报道了使用双氧水氧化阿苯达唑制得氧阿苯达唑的方法(专利申请号200710051367.6，公开号CN 101029030A)，即第3条氧阿苯达唑制备工艺，具体方法如下 在反应瓶中，按物质的量和体积比0.05mol∶70mL加入阿苯达唑和冰乙酸，15-50℃条件下搅拌至溶解，用滴液漏斗缓慢滴加与阿苯达唑等物质的量的30％双氧水；反应结束以1-8mol/L的氢氧化钠溶液中和反应混合液至pH6.0-7.0，过滤，滤饼置于30-50℃烘箱干燥，得阿苯达唑亚砜粗品。阿苯达唑亚砜粗品先以70％-90％乙醇作溶剂重结晶1-3次，再以N.N-二甲基甲酰胺和乙腈混合溶液重结晶1-3次，过滤并用N，N-二甲基甲酰胺冲洗滤饼，再以无水乙醇冲洗，滤饼置于30-50℃烘箱干燥得阿苯达唑亚砜。 但是本方法也存在一些不足，主要是得到的氧阿苯达唑粗品需经多次重结晶，同时由于氧阿苯达唑仅在酸性溶剂，如盐酸、甲酸、乙酸，有较好的溶解度，而报道的工艺只使用对产品溶解度差的90％乙醇、DMF、乙腈和无水乙醇进行后处理，会消耗大量溶剂。 三、
技术实现思路
针对上述缺点，本专利技术的目的在于提供一种收率高、成本低、过程清洁、产品纯度高和能实现工业化的氧阿苯达唑制备方法。 本专利技术的
技术实现思路
为，其制备过程如下 在阿苯达唑中加入浓度为75～90重量％的甲酸，甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值为3～5；再加入阿苯达唑总重量的1～10％的活性炭和层析硅胶混合物，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百为5～95％；搅拌0.5～1小时后，再滴加阿苯达唑摩尔量的1～1.2倍浓度为27～50重量％双氧水氧化阿苯达唑，双氧水的滴加速率为1.0～3.0克/分钟；并使反应温度控制在40～60℃，HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤，分出滤液，再用浓度为75～90重量％的甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却使合并溶液的温度为25～35℃；向合并溶液中滴加浓度为30～50重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，使合并溶液的pH值为6.5～8.5，加毕搅拌0.5～1小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用去离子水淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得氧阿苯达唑纯品。 本专利技术中反应的化学方程式如下 在上述氧阿苯达唑的制备方法中，在阿苯达唑中加入甲酸时，甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值优选为4～5，甲酸的浓度优选为80-85％。 在上述氧阿苯达唑的制备方法中，活性炭和层析硅胶混合物的加入量优选为阿苯达唑总重量的3～6％，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百优选为40～60％。 在上述氧阿苯达唑的制备方法中，氧化阿苯达唑的双氧水的加入量优选为阿苯达唑摩尔量的1～1.1倍，双氧水的浓度优选为30～35％，滴加速率优选为2～2.5克/分钟，反应温度优选为45～55℃。 在上述氧阿苯达唑的制备方法中，氢氧化钠或氢氧化钾溶液的浓度优选为40重量％，合并滤液的pH值优选为7.0～8.0。 本专利技术与现有技术相比所具有的优点如下 1、反应过程中，采用甲酸替代乙酸等溶解阿苯达唑，将溶剂用量减少到阿苯达唑重量的3-5倍体积，减少了溶剂用量。 2、反应过程耦合纯化操作，通过向体系中加入活性炭和层析硅胶混合物，不仅提供了载体，促进氧化反应；而且直接纯化产品，得到的产品不需要重结晶，操作简单。得到的产品含量达到99％以上，产品收率达到98％以上，同时避免使用一些价格高、难回收的溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺DMF等。 四、具体实施例 下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。 实施例1、 向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入阿苯达唑53克阿苯达唑，250毫升浓度为85重量％甲酸；再加入1.8克活性炭和1.3克层析硅胶混合物，搅拌0.5小时后，加热；升温至50℃后，开始滴加21.3克浓度为35重量％的双氧水氧化阿苯达唑；双氧水滴加过程中，控制滴加速率为2.0～2.2克/分钟，控制反应体系温度在50～55℃；HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤；分出滤液，再用甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却合并溶液至25℃；向合并溶液中滴加浓度为40重量％氢氧化钠溶液，调节合并溶液的pH值至7，加毕搅拌0.5小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用4克甲醇淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得到55.6克氧阿苯达唑纯品，收率为98.9％，含量大于99％。 实施例2、 向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入阿苯达唑53克阿苯达唑，250毫升浓度为80重量％甲酸；再加入1.8克活性炭和1.3克层析硅胶混合物，搅拌0.5小时后，加热；升温至50℃后，开始滴加24.0克浓度为30重量％的双氧水氧化阿苯达唑；双氧水滴加过程中，控制滴加速率为2.0～2.2克/分钟，控制反应体系温度在50～55℃；HPLC跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤；分出滤液，再用甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却合并溶液至25℃；向合并溶液中滴加浓度为40重量％氢氧化钠溶液，调节合并溶液的pH值至7，加毕搅拌0.5小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用4克乙醇淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得到55.2克氧阿苯达唑纯品，收率为98.2％，含量大于99％。 实施例3、 向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入阿苯达唑53克阿苯达唑，260毫升浓度为85重量％甲酸；再加入1.3克活性炭和1.3克层析硅胶混合物，搅拌0.5小时后，加热；升温至50℃后，开始滴加21.1克浓度为35重量％的双氧水氧化阿苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氧阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下：　　　　在阿苯达唑中加入浓度为７５～９０重量％的甲酸，甲酸的体积和阿苯达唑重量的比值为３～５；再加入阿苯达唑总重量的１～１０％的活性炭和层析硅胶混合物，活性炭和层析硅胶混合物中活性炭的重量百分百为５～９５％；搅拌０．５～１小时后，再滴加阿苯达唑摩尔量的１～１．２倍浓度为２７～５０重量％双氧水氧化阿苯达唑，双氧水的滴加速率为１．０～３．０克／分钟；并使反应温度控制在４０～６０℃，ＨＰＬＣ跟踪控制反应时间至原料反应完全，反应完毕，过滤，分出滤液，再用浓度为７５～９０重量％的甲酸淋洗活性炭和层析硅胶混合物；将洗液和滤液合并，冷却使合并溶液的温度为２５～３５℃；向合并溶液中滴加浓度为３０～５０重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，使合并溶液的ｐＨ值为６．５～８．５，加毕搅拌０．５～１小时，过滤得到氧阿苯达唑粗品，再用去离子水淋洗氧阿苯达唑粗品，真空干燥得氧阿苯达唑纯品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建民，刘祥宜，邢国平，张建峰，
申请(专利权)人：常州亚邦齐晖医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]