本发明专利技术涉及合成可用作５ＨＴ↓［２Ｃ］激动剂或部分激动剂的化合物、其衍生物的方法和其中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成可用作5HT2C激动剂或部分激动剂的化合物、其衍生 物的方法和其中间体。
技术介绍
精神分裂症困扰着近约5百万人。精神分裂症目前最普遍的治疗是'非 典型，抗精神病药，其兼具多巴胺(D2)和血清素(5-HT2A)受体拮抗作用。尽 管报道表明非典型抗精神病药在效力和副作用易发性方面相对于典型抗精 神病药有所改善，但是这些化合物似乎不足以治疗精神分裂症的所有症状， 并伴有成问题的副作用如体重增加(AUison， D. B.等人，Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696， 1999; Masand， P. S.， Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389， 2000; Whitaker, R.， Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2: 1-9， 2000)。非典型抗精神病药还以高亲合力与5-HT2c受体结合并且发挥5-HT2C 受体拮抗剂或反相激动剂的作用。体重增加是一种与非典型抗精神病药如 氯氮平和奥氮平有关的成问题的副作用，已经表明5-HT2c拮抗作用造成体 重增加。相反，已知5-HT2C受体的刺激导致食物摄取减少和体重降低 (Walsh等人，Psychopharmacology恵57-73， 1996; Cowen， P. J.等人， Human Psychopharmacology 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson， S.等人，ASPET摘要，2000)。多种证据支持5-HT2C受体激动或部分激动作为精神分裂症治疗手段 的作用。研究表明5-HT2c拮抗剂增加多巴胺的突触水平，在帕金森病动物 模型中有效(Di Matteo， V.等人，Neuropharmacology ^2: 265-272， 1998; Fox, S. H.等人，Experimental Neurology坦35-49， 1998)。由于精神分裂 症的阳性症状与多巴胺水平增加有关，因此具有与5-HT2c拮抗剂作用相反 作用的化合物如5-HT2c激动剂和部分激动剂应降低突触多巴胺水平。最近 的研究已经证明5-HT2C激动剂降低额前皮质和伏核中的多巴胺水平 (Millan， M. J.等人，Neuropharmacology ^2: 953-955， 1998; Di Matteo, V. 等人，Neuropharmacology 1195-1205， 1999; Di Giovanni, G.等人， Synapse ^f: 53-61,2000)，这些脑部区域被认为介导药物如氯氮平的关键抗 精神病作用。但是，5-HT2c激动剂不降低紋状体中的多巴胺水平，紋状体 是与锥体束外副作用最密切相关的脑区域。此外，最近的研究证明5-HT2C 激动剂降低腹侧被盖区(VTA)中的放电(firing)，但是在黑质中无该作用。 5-HT2C激动剂在中脑边缘(mesolimbic)路径中相比在黑质紋状体路径中的 差别作用提示5-HT2c激动剂具有边缘选择性，并且不太可能产生与典型抗 精神病药有关的锥体束外副作用。专利技术概述如本文中所述，本专利技术提供了制备具有作为5HT2c激动剂或部分激动 剂活性的化合物的方法。这些化合物可用于治疗精神分裂症、精神分裂样 障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、物质诱导的精神障碍、L-DOPA-诱 导的精神病、与阿尔茨海默痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、 与Lewy体病有关的精神病、痴呆、记忆缺失、与阿尔茨海默病有关的智 力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作(mood episodes)、焦虑症、 适应障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性功能障碍、胃肠道病 症、肥胖或与创伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷。该类化合 物包括式I的那些化合物或其可药用的盐<formula>formula see original document page 15</formula> 其中=^表示单键或双键； n是0、 l或2;R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d.6全氟代烷基或-OC^全氟代烷基； 各R独立地是氢或d_6烷基；W和114一起形成饱和或部分不饱和的4-8-元环，其中所述环任选^皮1-3个独立地选自卣素、-R或-OR的基团所取代；且 R5、 R6和R7各自独立地是-R。本专利技术还提供了可用于制备该类化合物的合成中间体。某些实施方案的详细描述 本专利技术的方法和中间体可用于制备例如Ramamoorthy的国际专利申 请PC17US03/12747 (国际公开号为WO 03/091250)中所述的化合物，将该 专利申请全部引入本文作为参考。在某些实施方案中，本专利技术的化合物一 般是按照以下所示的流程图I制备的流程附图说明图1<formula>formula see original document page 16</formula>在上面的流程图I中，各Ra独立地是氢或适宜的羧基保护基，n、 PG1、 PG2、 R1、 R2、 R7、 CGa和CGb各自的定义如下文以及本文所述的类和亚 类中所述。一方面，本专利技术提供了根据上面流程图I中所述的步骤制备对映体富 集形式的式E、 D、 C、 B、 A和II的顺式-l，2-二取代的手性环戊烷化合物 的方法。在本专利技术各式的化合物中，1^和112的定义如上文针对式1的化合 物所述，各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -(^_6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基，其中各R独立地是氢或d-6烷基。在步骤S-l中，通过携带互补偶联基团CGa和CGb的碳中心之间的式H的化合物与式G的化合物偶联。适宜的偶联反应是本领域普通技术人员众所周知的，通常涉及为吸电子基团的偶联基团(例如，Cl、 Br、 I、 OTf等)之一以便所得的极性碳-CG键易于进行富电子金 属(例如，低价钯类)的氧化加成和为电正性基团的互补偶联基团(例如，硼 酸类、硼酸酯类、硼烷类、锡烷类、硅烷基类、锌类、铝类、镁类、锆类 等)以便携带电正性偶联基团的碳易于转移至其它电正性种类(例如，Pdu-IV 类或NiIWV类)。示例性的反应包括在Afeto/-Cato(w</OoM-0 "/;/i>ig 及縱"V^， A. de Meijere和R Diederich编辑，第2版，John Wiley & Sons, 2004中所述的那些反应。在某些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼 酸、硼酸酯或硼烷。在另一些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼酸酯。 在另外一些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼酸。在某些实施方案中， 式G化合物中的CGb是Br、 I或OTf。在另一些实施方案中，式G化合 物中的CGb是OTf。在某些实施方案中，转化是由钯类催化的。在另一些 实施方案中，如Jaroch等人，美国专利6,391,887的实施例15中所述的那 样进行反应。式H、 F和E中的P^基团是适宜的氨基保护基。适宜的氨基保护基 在本领域中是众所周知的，包括在/V她"/"g本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ⅱ的化合物或其可药用的盐的方法： ＊＊＊ Ⅱ 其中： ｎ是０、１或２； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基； 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；且 Ｒ↑［７］是－Ｒ， 该方法包括以下步骤： （ａ）提供式Ｆ的化合物： ＊＊＊ Ｆ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基； 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； ＰＧ↑［１］是适宜的氨基保护基；且 Ｒ↑［ａ］是氢或适宜的羧基保护基， （ｂ）以不对称方式将所述式Ｆ的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的式Ｅ的化合物： ＊＊＊ Ｅ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基； 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； ＰＧ↑［１］是适宜的氨基保护基；且 Ｒ↑［ａ］是氢或适宜的羧基保护基， （ｃ）将式Ｅ的化合物去保护和环化，从而形成式Ｄ的化合物： ＊＊＊ Ｄ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基；且 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基， （ｄ）用适宜的还原剂处理所述式Ｄ的化合物，从而形成式Ｃ的化合物： ＊＊＊ Ｃ 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基；且 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基， （ｅ）将所述式Ｃ的化合物烷基化，从而形成式Ｂ的化合物： ＊＊＊ Ｂ 其中： ｎ是０、１或２； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基； 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；且 ＰＧ↑［２］是适宜的氨基保护基， （ｆ）将所述式Ｂ的化合物去保护，从而形成所述式Ａ的化合物： ＊＊＊ Ａ 其中： ｎ是０、１或２； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是卤素、－ＣＮ、苯基、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ↓［１－６］全氟代烷基或－ＯＣ↓［１－６］全氟代烷基；且 各Ｒ独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基， 和 （ｇ）将所述式Ａ的化合物与式Ｒ↑［７］ＣＨＯ的醛或适宜的甲醛等价物反...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GB菲格尔森，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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