甲酰胺烷基苯取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）所示的甲酰胺烷基苯取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，以及式（Ⅰ）所示化合物的制备方法；这些化合物用作药用活性物质的用途，特别是用于制备治疗和／或预防感染性疾病的药物的用途，以及含有式（Ⅰ）所示化合物的药物组合物。通式（Ⅰ）中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和ｎ的定义详见说明书。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甲酰胺烷基苯取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物、其易水解的酯、其药学上 可接受的无毒盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含 有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用 途，属于医药
2、
技术介绍
碳青霉烯类是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效P-内酰胺类抗生素。1976 年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——^硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来 对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类衍生物。目前已经上市的该类药品有亚 胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环 和头孢菌素的共轭双键活化P-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加和消化道吸收的局限性，目前上市的碳青 霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且对MRSA的抗菌活性较弱，已 经不能满足临床需要。3、
技术实现思路
本专利技术人经过大量的研究和实践，合成了一系列碳青霉烯化合物，对革兰阳性和阴性、 需氧和厌氧菌尤其是耐药菌具有强大的抗菌活性，化学稳定性好，与最接近的现有技术相比 具有创新性和优越性。本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(I)所示化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其异构 体、其水合物、及其酯或盐的水合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ri表示氢原子或羧基保护基; !12表示氢原子或氨基保护基；RS表示氢原子或C卜4烷基；W和RS相同或不同，分别表示氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲 基，氨甲酰基，或被羟基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺酸胺基、氨甲酰基取代或未被 取代的Cw烷基、d-4垸氧基；Re表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基或三氟甲基； n为0 5的整数。优选的化合物为其中，R'表示氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧 基甲基、甲硫甲基、节氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或 二苯基甲基；W表示氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰 基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄 氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；W表示氢原子，甲基，乙基，异丙基或叔丁基；114和115相同或不同，分别表示氢原子，氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基，三 氟甲基，氨甲酰基或CL4烷基；RS表示氢原子，氟原子，氯原子，氰基或三氟甲基； n为0 3的整数。 进一步优选的化合物为其中，W表示氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄 基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；RS表示氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基 羰基、叔丁氧羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；W表示甲基、异丙基或叔丁基；W和RS相同或不同，分别表示氢原子，氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基，三 氟甲基，甲基或氨甲酰基； RS表示氢原子或氟原子； n为1。表l本专利技术的部分化合物<table>table see original document page 6</column></row><table>特别优选的化合物为:(4R，5S，6S)-3--吡咯烷-4-基]硫基-6--4-甲基-7-氧-l-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物A:CH30、N^V-NH、H3CT卜CCOOHCH3(4R,5S,6S)-3--吡咯烷-4-基]硫基 -6--4-甲基-7-氧-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物B:本专利技术所述的"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。 本专利技术所述的"卤素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本专利技术所述的"CM烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧 基等。本专利技术所述的"羧基保护基"是指常规用于取代羧酸性质子的保护基团。其实例包括 甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯 二甲酰亚氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基) 乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、烯丙 基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲基、 二苯基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、 对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲 硅垸基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、 N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、0-酰 基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N，-二异丙基酰肼等。本专利技术所述的"氨基保护基"是指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团。其实例包括 甲基、乙基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅垸基乙基、2-甲硫基乙基、 2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、U-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基) 丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲 基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯萄乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环 丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚垸基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、 苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N，-羟基哌啶基、4-(l，4-二甲基 哌啶基)、4,5-二苯基-34惡唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、对甲氧基苄氧 基羰基、3,5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、邻硝基苄基、 3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N,N-二甲基 甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲 氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：Ｒ↑［１］表示氢原子或羧基保护基；　Ｒ↑［２］表示氢原子或氨基保护基；　Ｒ↑［３］表示氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基；　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，分别表示氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨甲酰基，或被羟基、氨基、羧基、酰胺基、磺酸基、磺酸胺基、氨甲酰基取代或未被取代的Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基；　Ｒ↑［６］表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基或三氟甲基；　ｎ为０～５的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]