作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1,2,4-三唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，其中每个Ｔ独立选自Ｈ，烃基，－Ｆ－Ｒ，和与Ｄ、Ｅ、Ｐ或Ｑ中之一形成的键，或与Ｐ和Ｑ之一一起形成环；Ｚ为适当原子，其化合价为ｍ；Ｄ、Ｅ和Ｆ各自独立为任选的连接基，其中当Ｚ为氮时，Ｅ不能为ＣＨ↓［２］和Ｃ＝Ｏ；Ｐ、Ｑ和Ｒ各自独立为环状系统；并且至少Ｑ包含氨基磺酸酯基。本发明专利技术涉及一种作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的１，２，４－三唑衍生物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,4-三唑衍生物的制作方法
本专利技术涉及化合物。 具体讲，本专利技术涉及化合物以及包含该化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该化合物或组合物在治疗中的用途。
技术介绍
有证据表明雌激素是主要的促细胞分裂剂，其参与促进内分泌依赖性组织如乳腺和子宫内膜中肿瘤的生长。虽然乳腺癌妇女或非乳腺癌妇女体中的血浆雌激素浓度相近，但乳腺肿瘤雌酮和雌二醇水平明显高于正常乳腺组织或血液中的水平。据认为雌激素的就地合成是肿瘤中雌激素水平高的重要原因，因此雌激素生物合成的抑制剂，特别是特异性抑制剂对内分泌依赖性肿瘤的治疗具有潜在价值。 过去二十多年中，人们对芳香化酶途径的抑制剂的研制极为关注，该途径将雄激素前体雄二酮转变为雌酮。然而，现在有证据表明雌酮硫酸酯酶(E1-STS)途径，即将硫酸雌酮水解为雌酮(E1S-E1)，和芳香化酶(即将雄二酮转化为雌酮)一起对乳腺瘤中雌激素的产生负责。 附图说明图1和2是简图，示出了一些参与雌酮就地合成过程的酶(以硫酸雌酮、雌二醇和雄二酮为原料)。 在图2中，用示意图示出绝经后妇女雌甾激素的来源，“ER”表示雌激素受体，“DHA-S”表示硫酸脱氢表雄酮，“Adiol”表示雄烯二醇，“E1-STS”表示雌酮硫酸酯酶，“DHA-STS”表示DHA-硫酸酯酶，“Adiol-STS”表示二醇(Adiol)-硫酸酯酶，和“17B-HSD”表示雌二醇17B-羟基甾类脱氢酶。 正如可以看到的那样，参与雌激素外围合成的主要两种酶为芳香化酶和雌酮硫酸酯酶。 简言之，芳香化酶将肾上腺皮质大量分泌的雄二酮转化成雌酮。近来的报道已经揭示一些黄酮可以抑制芳香化酶活性。 然而，许多如此形成的雌酮被转化成硫酸雌酮(E1S)，并且现在有相当多的证据表明E1S在血浆和组织中起着贮库的作用，通过雌酮硫杂酯酶的作用再形成雌酮。 关于这一点，现在认为雌酮硫酸酯酶(E1-STS)途径-即将硫酸雌酮水解成雌酮(E1S至E1)，是乳腺瘤中雌激素的主要来源。这一理论得到了下面的事实支持用芳香化酶抑制剂，例如氨鲁米特和4-羟基雄二酮治疗的绝经后妇女乳腺癌患者的血浆雌激素浓度适度降低，以及接受这些芳香化酶抑制剂治疗的患者中血浆E1S浓度保持较高水平的这一事实。与非共轭雌激素(半衰期20分钟)相比，E1S在血液中的半衰期长(10-12小时)，和在肝脏中高水平的甾体硫酸酯酶活性，以及正常和恶性乳腺组织，也支持这一理论。 因此，在恶性乳腺和子宫内膜组织中通过硫酸酯酶途径形成雌激素是这些肿瘤中存在高浓度雌激素的主要原因。但同时对芳香化酶和硫酸酯酶途径的抑制能提供相当好的治疗效果。 PCT/GB92/01587教导新型甾体硫酸酯酶抑制剂，及包含它们的药物组合物在治疗雌激素依赖性肿瘤，特别是乳腺癌方面的应用。这些甾体硫酸酯酶抑制剂为氨基磺酸酯类，例如N，N-二甲基雌酮-3-氨基磺酸酯，优选雌酮-3-氨基磺酸酯(或称为“EMATE”)。EMATE具有如下结构 已知EMATE是强有效的E1-STS抑制剂，因为在完整MCF-7细胞中在0.1nM浓度下对E1-STS活性的抑制大于99％。EMATE也以时间-和浓度-依赖性方式抑制E1-STS酶，这表明它起着活性位点定向失活剂的作用。虽然EMATE最初是为抑制E1-STS而设计的，但是它也抑制脱氢表雄酮硫酸酯酶(DHA-STS)，该酶被认为具有调节雌激素甾类雄甾二醇生物合成的重要作用。另外，现在有证据表明雄甾二醇作为乳腺瘤生长的促进剂可能更重要。EMATE在体内也有活性，当口服或皮下给药时，它几乎能完全抑制大鼠肝脏E1-STS(99％)和DHA-STS(99％)活性。此外，EMATE已经显示具有增强大鼠记忆的作用。小鼠研究已经表明在DHA-STS活性和部分免疫反应的调节之间存在关联性。据认为这种情形也可以发生在人类之间。EMATE中氨基磺酸酯部分的桥接氧原子对于抑制活性是重要的。因此，当雌酮-3-N-氨基磺酸酯和雌酮-3-S-氨基磺酸酯中的3-O-原子被其它杂原子置换时，这些类似物便称为较弱的非时间依赖性灭活剂。 除雌酮外，绝经后妇女产生的其它具有雌激素性质的甾类是雄二醇(参见图2)。 雄二醇，虽然是一种雄激素，但可以与雌激素受体(ER)结合，并且可以刺激大鼠ER阳性乳腺癌细胞的生长和致癌物诱导的乳腺肿瘤的生长。重要的是，在绝经后妇女中，所产生的雄二醇中90％来源于雄激素硫酸脱氢表雄酮(DHA-S)，后者由肾上腺皮质大量分泌。DHA-S通过DHA硫酸酯酶转化成DHA，而DHA硫酸酯酶可以是与雌酮硫酸酯酶相同或者不同的酶，并引起E1S水解。 在过去10-15年中，有相当多的研究是用于研发强有效的芳香化酶抑制剂，其中一些现已上市。但在接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌妇女患者的最近三篇报道中，血浆E1S浓度仍保持在400-1000pg/ml之间。 因此，总的来讲，雌激素的就地合成被认为是肿瘤中雌激素水平高的重要原因，因而特异性的雌激素生物合成抑制剂对于内分泌依赖性肿瘤具有潜在价值。 此外，即使恶性乳腺和子宫内膜组织中通过硫酸酯酶途径形成雌激素是高浓度雌激素存在的主要原因，但仍然存在对雌激素体内合成起影响的其它酶促途径。 本专利技术寻找提供适于抑制甾体硫酸酯酶活性和芳香化酶活性的新化合物。 专利技术概述 本专利技术基于这种令人惊奇的发现，即某些多环化合物可用作有效的甾体硫酸酯酶抑制剂和/或芳香化酶抑制剂和/或用作能影响细胞周期性变化的药剂和/或用作能影响编程性细胞死亡的药剂。 在本专利技术的一个方面中，本专利技术基于这种令人惊奇的发现，即某些多环化合物能用作有效的甾体硫酸酯酶抑制剂和/或芳香化酶抑制剂和/或用作细胞周期性变化调节剂和/或用作编程性细胞死亡的调节剂。 多环化合物包括至少一个中心三价原子，其直接或通过连接基间接地与至少两个或三个环状系统连接。环状系统中至少一个包括氨基磺酸酯基作为环状系统上的进一步取代基。 本专利技术化合物可以包含其它取代基。这些其它取代基例如可以进一步提高本专利技术化合物的活性和/或提高稳定性(回体法(ex vivo)和/或体内法(in vivo))。 专利技术祥述 根据本专利技术的一个方面，提供了式I化合物 式I 其中每个T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选的连接基，其中当Z为氮时，E不能为CH2和C＝O；P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。 根据本专利技术的一个方面，提供了一种方法，其包括(a)用一种或多种本文所定义的候选化合物进行甾体硫酸酯酶(STS)测定和/或芳香化酶测定；(b)测定一种或多种所述候选化合物能否调控STS活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡；和(c)筛选能调控STS活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡的一种或多种所述候选化合物。 根据本专利技术的一个方面，提供了一种方法，该包括(a)用一种或多种本文所定义的候选化合物进行甾体硫酸酯酶测定和/或芳香化酶测定；(b)测定一种或多种所述候选化合物能否抑制STS和/或芳香化酶活性；和(c)筛选本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：　＊＊＊　式Ⅰ　其中　每个Ｔ独立选自Ｈ，烃基，－Ｆ－Ｒ，和与Ｄ、Ｅ、Ｐ或Ｑ之一形成的键，或者与Ｐ和Ｑ之一一起形成环；　Ｚ为适当原子，其化合价为ｍ；　Ｄ，Ｅ和Ｆ各自独立为任选连接基，其中当Ｚ为氮时，Ｅ不能为ＣＨ↓［２］和Ｃ＝Ｏ；　Ｐ、Ｑ和Ｒ各自独立为环状系统；并且　至少Ｑ包含氨基磺酸酯基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BVL波特，LWL沃，A普罗希特，MJ里德，OB萨克利夫，C布伯特，
申请(专利权)人：斯特里克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]