本发明专利技术提供了一种１，２－缩酮保护基－１，２，４－丁三醇的制备方法，其特征在于，３，４－缩酮保护基－３，４－二羟基丁酸酯（Ⅱ）在Ｌｅｗｉｓ酸存在下用ＮａＢＨ↓［４］或ＫＢＨ↓［４］进行还原制得１，２－缩酮保护基－１，２，４－丁三醇（Ⅰ），本发明专利技术收率高、操作简便，且所用还原剂价廉易得，适于规模化生产。
【技术实现步骤摘要】
,2-缩酮保护基-,2,4-丁三醇的制备方法
本专利技术涉及药物合成中间体l，2-縮酮保护基-l,2,4-丁三醇的制备方法。技术背景，2-缩酮保护基-，2,4-丁三醇(I )是许多天然产物全合成中的重要合 成子，比如抗菌素灰绿链霉素和马杜霉素(Griseoviridin and Madumycin; J. Org. Chem., 986， 5(26): 5-523)、大环内酯类抗肿瘤药海绵素 (Spongistatin; Org. Lett., 2003， 5(25): 489-4822)等，文献报道其合成方法 按原料划分主要有如下两种一种是以苹果酸为原料经硼烷-二甲硫醚络合物直接还原或由三 氟化硼-乙醚与NaBH4预反应制备乙硼垸进行还原制成,2,4- 丁三醇或以苹果酸二甲酯为原料经 LiAH4或LiCl/NaBH4还原制得，2,4-丁三醇，然后再选择性保护,2位羟基制得，2-縮酮 产物I 。这一选择性保护过程不可避免地产生2，4-縮酮异构体m，且此异 构体理化性质与产物非常相近无法通过常规手段直接将其分离除去，只能 将羟基衍生化成酯后经过重结晶或柱层析除去2,4-縮酮异构体，再水解制 得,2-縮酮产物纯品I ，操作步骤繁琐，缺乏大规模制备应用前景。<formula>formula see original document page 4</formula>层析得IV纯品另一种是以3，4-縮酮保护基-3,4-二羟基丁酸酯()为原料在四氢呋喃中用LiAlH4将其分子内酯基还原 为醇制得,2-縮酮产物I 。相对于第一种合成方法，此法优点在于避免了 2，4-縮酮异构体in的产生，但缺点在于采用昂贵的LiAlH4作为还原剂，只 能用于实验室小规模制备。另有专利报道用相对于原料3,4-縮酮保护基-3，4-二羟基丁酸酯(II)的6倍摩尔量的NaBH4于甲醇中还原制得I ，此法中还 原剂利用率太低，势必造成成本增加、可操作性差，不适于规模化生产。or NaBH4 in MeOH <\ OR3 ^^^^ 、OH
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是公开一种，2-縮酮保护基-，2,4-丁三醇 的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于规模化生产 的合成方法。本专利技术的思路是通过下述技术方案来实现的。本专利技术以3,4-縮酮保护基-3,4-二羟基丁酸酯()为原料，在Lewis酸 存在下用NaBH4或KBH4进行还原而制得,2-縮酮保护基-，2,4-丁三醇()。其中R2相同或不同，为C广C6垸基；R3为d C6烷基。优选R尸R产Me、 Et或-(CH2)5隱。其中的Lewis酸包括氯化镁或氯化锂。其中的I为(5>，2-縮酮保护基-,2，4-丁三醇或(7 )-，2-縮酮保护基 -，2,4-丁三醇。其中，3,4-缩酮保护基-3，4-二羟基丁酸酯()与NaBHU或KBH4的投料 摩尔比为:0.5 .5，优选为l:0.8 .2;3，4-縮酮保护基-3,4-二羟基丁酸酯(n) 与Lewis酸的投料摩尔比为:0.5~.5，优选为:0.8~.2。本专利技术是在有机溶剂中进行的，适合本专利技术的有机溶剂选自四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、，4-二氧六环、二甘 醇二甲醚、二甲亚砜、甲苯或上述溶剂的混合物，优选四氢呋喃或其与甲 苯的混合溶剂。适合本专利技术中的反应温度为25°C~20°C，优选为66°C 00°C，合适 的反应时间为2至4小时。在本专利技术中，溴化镁、溴化锂、碘化锂等Lewis酸也可以使用，但价 格不菲，因此优选相对较便宜的氯化锂、氯化镁。Lewis酸可与NaBHU或 KBH4形成还原能力较强的复合硼氢化物，从而大大减少了还原剂的用量， 只需一倍摩尔量左右的NaBH4或KBH4就可在四氢呋喃等非质子性溶剂中 将II还原为I ;而专禾U报道以质子性溶剂甲醇为溶剂 用NaBH4还原II为I ，使得NaBH4的利用率非常低，以致需要用6倍摩 尔量的NaBH4才能反应完全。因此Lewis酸的加入大大减少了还原剂的使 用从而使得成本降低。综上所述，与现有技术相比，本专利技术所用还原剂经济实用、利用率高、安全可靠，适于规模化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构 成任何限制。实施例在装有电磁搅拌、温度计及回流冷凝管的250ml三颈瓶中依次加入 00ml四氢呋喃、3.27gKBH4、 5.46g氯化镁、氮气保护下油浴加热回流2 小时后滴加入lO.OgII，约2分钟滴完，继续回流40分钟后换冰水浴冷至 内温5 (TC，小心加入5ml甲醇淬灭反应，过滤反应液，用40ml四氢呋 喃与甲醇的混合溶液(0:)洗涤滤饼，滤液浓縮至干后加入200ml甲醇溶 解所得残余物并再次浓縮至干，用200ml乙酸乙酯溶解所得残余物，经饱 和食盐水洗涤、无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂得到7.58g无色透明油状 产物(5> I + 69]。实施例2在装有电磁搅拌、温度计及回流冷凝管的250ml三颈瓶中依次加入 80ml四氢呋喃、2.6g KBH4、 4.37g氯化镁、氮气保护下油浴加热回流2 小时后滴加入0.0g(^)-II(R产R^Me， R3=Et)，约2分钟滴完，继续回流 2小时后换冰水浴冷至内温5 0°C，小心加入0ml甲醇淬灭反应。过滤 反应液，用60ml四氢呋喃与甲醇的混合溶液(0:)分次洗涤滤饼，滤液浓 縮至干后加入50ml甲醇溶解所得残余物并再次浓縮至干，用200ml乙酸 乙酯溶解所得残余物，经饱和食盐水洗涤、无水MgS04干燥，减压蒸除溶 剂得到7.3g无色透明油状产物(5> I (R产R^Me)。实施例3在装有电磁搅拌、温度计及回流冷凝管的500ml四颈瓶中依次加入50ml四氢呋喃、5.88gKBH4、 4.40g氯化锂、5.0g(<S)-II (RfR尸R产Me)， 氮气保护下油浴加热回流3小时后换冰水浴冷至内温5~(TC，小心加入 50ml饱和食盐水淬灭反应，用3X200ml乙酸乙酯萃取，有机层合并后经 无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂得到.33g无色透明油状产物CS)-I (R产R^Me)。实施例4在装有电磁搅拌、温度计及回流冷凝管的50ml三颈瓶中依次加入 60ml四氢呋喃、.8g KBH4、 2.52g氯化镁、氮气保护下油浴加热回流2 小时后滴加入5.0gCR)-II(R,-R^Me， R3=Et)，约2分钟滴完，继续回流 60分钟后换冰水浴冷至内温5 (TC，小心加入0ml甲醇淬灭反应，过滤 反应液，用40ml四氢呋喃与甲醇的混合溶液(0:)分次洗涤滤饼，滤液浓 縮至干后加入30ml甲醇溶解所得残余物并再次浓縮至干，用00ml乙酸 乙酯溶解所得残余物，经饱和食盐水洗涤、无水MgS04干燥，减压蒸除溶 剂得到3.65g无色透明油状产物(Z )- I 。实施例5在装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的L四颈瓶中依次加入500ml 四氢呋喃、4.07g KBH4、 23.5g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流2小 时后滴加入50.0gGS)-II(R尸R^Et， R3=Me)，约5分钟滴完，继续回流60 分钟后换冰水浴冷至内温5 0本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种１，２－缩酮保护基－１，２，４－丁三醇的制备方法，其特征在于，３，４－缩酮保护基－３，４－二羟基丁酸酯（Ⅱ）在Ｌｅｗｉｓ酸存在下用ＮａＢＨ↓［４］或ＫＢＨ↓［４］进行还原制得１，２－缩酮保护基－１，２，４－丁三醇（Ⅰ），反应式如下： ＊＊＊ 其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］相同或不同，为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，邱友春，张椿年，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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