本发明专利技术描述一种手性环状氨基酸酐构型稳定化的方法，将手性环状Ｌ－脯氨酸酐和手性二醇在弱极性有机溶剂中加热溶解，冷却，析出超分子配合物晶体。这种晶体置于与络合结晶相同的溶剂中长期储存可保持配合物晶体中的手性环状Ｌ－脯氨酸酐构型不变。当需要时，滤出配合物晶体，而后用水和有机溶剂组成的混合溶剂处理，即可由水中得到对映纯的环状Ｌ－脯氨酸酐。这种手性环状Ｌ－脯氨酸酐构型稳定化的方法具有原料易得，操作简便，环状Ｌ－脯氨酸酐构型可以长期稳定，释放容易，收率高，无废物排放等显著特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及手性环状氨基酸酐(环状二肽)的构型稳定化，属于手性化合物制备化 学领域。
技术介绍
众所周知，手性中心上具有氢原子的a-羰基化合物，易在热、光、酸或碱的影响下 消旋化。手性化合物的这种储存不稳定性，使得此类化合物几乎无试剂销售；当需要它 们的时候，必须由用户自己合成，给有机合成带来不便，这就限制了它们在合成中的广 泛应用。由手性氨基酸生成的环状二肽，是典型的手性中心上具有氢原子的a-羰基化合物。 它们在手性氨基酸、手性杂环化合物等生物活性化合物的合成，有机晶体工程，超分子 材料等的制备中有重要意义(关于手性环状氨基酸酐的评论a) Martins, M. B.; Carvalho, I. re,mAerf/wi 2007， 63(40)， 9923-9932. b) Weigl， M.; Wuensch， B.， / Afe/. Oie抓 2007， 42(10)， 1247-1262. c) Collier, S. J. S"e/ice o/5^"^es& 2006， 2卵，665-709. d) Dinsmore， C. J.; Beshore， D. C. r欲由rf腦2002， 5S(17)， 3297-3312. e) Liebscher， J.; Jin， S. Oie肌Z ev. 1999， 2 (4), 251-259. f) Williams, L. J.; Jagadish， B.; Lansdown, M. G.; Carducci， M. D.; Mash， E. A. r"m/^rffwi 1999， 55(50)， 14301-14322. g) Tisler， M.; Kolar， P. jrfvfl/ices / C^e附/s/zj 1995， 6《1-79. h) Rajappa， S.; Natekar， M.V.爿rf濯c" / 好ete/wyc"c Oie附—1993， 57， 187-289. i) Shin, C.砲eiw一s 1983， 20(7)， 1407-33. j) Anteunis, M. J. O. Soc/etes Oe/附/々"es必e/ges 1978，及7(8)，627-50. k) Calvo， J. Moreno.及ev/Wfl rfe C7ewc/a ^4/7//cfl由 1961， /5， 392-410;495-508. 1) Akimova， L. N. JOr/肌5e汰a, AfosA. ( as. C/mV" F政，5We/1961， (1)， 35-88).关于手性环状二肽的不稳定性，文献中已经有不少报道。但几乎都是对它们短期行 为的观察(一般不超过30小时)。我们观察到，即使由(5)-脯氨酸制成的具有G对称轴的 强刚性的手性三环二肽(3&65)-2 (环状L-脯氨酸酐，Cyclo(L-Pro-L-Pro)， octahydro-5H，10H-Dipyrrolo- pyrazine-5，10-dione，如式l，它是构型最稳<formula>formula see original document page 4</formula>定的手性环状二肽之一)，其稳定性也是非常有限的。这种手性环状二肽在室温下放置一 周，tH NMR光谱中观察不到异构化现象。但是在放置二周后，特别是在有其他手性杂质存 在时，即可在(3&65)-2的光谱中观察到其差向体(3及，65)-l的讯号；随着时间的延长， (3及，65)-l的讯号强度增强，比例增大。可以预料，其他由不同手性氨基酸縮合制成的手 性哌嗪二酮的易变性就更加严重。本专利技术的目的就是针对上述问题提供一种环状L-脯氨酸酐构型稳定化的方法。本专利技术的原理是以氢键作用和溶剂化作用为基础，使手性环状二肽(3&65)-2 (环 状L-脯氨酸酐)与一种手性二醇在非极性溶剂或弱极性有机溶剂中组装成较为稳定的超 分子体系，而后存放在与它们包合的溶剂相同的溶剂中达到构型长期稳定的目的。本专利技术提供的技术要点是将新制得的手性环状二肽(3S，65)-2 (环状L-脯氨酸酐) 和手性二醇在弱极性有机溶剂中加热溶解，而后冷却，析出超分子晶体，这种固液体系 可维持晶体中的手性环状二肽构型长期稳定。当需要(3&65)-2时，滤出超分子晶体，而 后用混合有机溶剂处理，即可得到对映纯的(3&65)-2。按照本专利技术，手性环状二肽(3&65)-2的获得与制备途径无关。按照本专利技术，手性二醇由1，1'-联-2-萘酚，或者，丙酮或环己酮保护的酒石酸二烷基 酯与格氏试剂反应生成的四芳基二醇中选择。按照本专利技术，丙酮或环己酮保护的酒石酸二烷基酯与格氏试剂反应生成的四芳基二 醇为四苯基二醇，四(4-甲苯基)二醇，四(4-溴苯基)二醇，四(4-氯苯基)二醇，四 (l-萘基)二醇，四(2-萘基)二醇，四环己基二醇，四(正丁基)二醇中选择。按照本专利技术，手性环状二肽(3&6^-2与手性二醇的比例为l : 2-6 (摩尔比)。按照本专利技术，弱极性有机溶剂由苯，甲苯，二甲苯中选择。按照本专利技术，反应体系加热温度为80-160 °C。按照本专利技术，超分子配合物晶体通过用水和有机溶剂的两相体系处理，由水相得到 对映纯的(3&65)-2,由有机相回收手性二醇。按照本专利技术，处理超分子配合物晶体所用的水和有机溶剂两相体系中的有机溶剂选 自乙醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丙醚、二氯甲垸、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲 苯、二甲苯。按照本专利技术，超分子配合物晶体-溶剂体系是(3&65)-2构型稳定化的有效载体。在需 要时可以随时由这种体系中释放出对映纯的(3&6^-2。按照本专利技术，超分子配合物晶体-溶剂体系可稳定存放1-36个月。 按照本专利技术，释放出的(3&65)-2的对映体纯度和收率不低于95%。 按照本专利技术，回收的手性二醇可以反复使用。本专利技术第一次描述手性环状二肽构型稳定化的方法。这种方法具有原料易得，操作 简便，手性环状二肽构型可以长期稳定，释放容易，收率高，无废物排放等显著特点。具体实施方式以下结合具体的实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。 实施例1将新制得的手性环状二肽(3S，6S)-2 (5 mmol)与1，1'-联-2-萘酚(10 mmol)在60 mL 苯中混合加热回流(80 "C) 2小时，而后冷却至室温，析出一种由环状二肽，1，1'-联-2-萘酚和苯以l: 2: 3摩尔比组成的无色结晶HC-1。过滤，将此晶体中加入10mL苯， 而后在通常条件下储存1个月。过滤，固体分出，在水和乙醚中搅拌处理；水相和有机 相分离；水相蒸发，得对映纯(3S，65)-2。 M.p. 144-145 °C，a]D25=-44.2 (c=l in CH3OH). & NMR (300MHz, CDC13) 8 1.75-2.36 (8H， m)， 3.50-3.54 (dd， /=8.1 Hz, / =5.7 Hz， 4H)， 4.15 (t， /=8.1 Hz， 2H).乙醚溶液蒸发至干，得1，1'-联-2-萘酚。M.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环状Ｌ－脯氨酸酐构型稳定化的方法，包括以下步骤：一、将环状Ｌ－脯氨酸酐和手性二醇在弱极性有机溶剂中加热溶解，冷却，析出超分子配合物晶体，二、将得到的超分子配合物晶体置于弱极性有机溶剂中储存。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：单自兴，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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