一种多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种制备（２Ｒ，３Ｓ）－３－叔丁氧羰基氨基－２－羟基－３－苯基丙酸－４－乙酸基－２α－苯甲酰氧基－５β，２０－环氧－１，７β，１０β－三羟基－９－氧－紫杉－１１－烯－１３α－酯（多烯紫杉醇）无水结晶物的方法，所述方法使用乙醇／乙醚组成的混合有机溶剂或丙酮／乙醚组成的混合有机溶剂进行重结晶。本发明专利技术方法具有收率高，产品稳定性好，易于干燥和规模化生产等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多烯紫杉醇的制备方法，具体涉及到多烯紫杉醇无水结晶物的 制备方法。技术背景 多烯紫杉醇(Docetaxel)的化学名称为(2R， 3S)-3-叔丁氧羰基氨基_2-羟 基-3-苯基丙酸-4-乙酸基-2a-苯甲酰氧基-5P ， 20-环氧-1, 7P， 10P-三羟 基-9-氧-紫杉-11-烯-13a-酯，为第二代紫杉烷类抗癌药物，可促进微管蛋白 装配成微管并抑制其解聚，显示为独特的抗癌活性。 本领域技术人员根据CN1931849A公开的
技术实现思路
，可以容易地制备出多烯 紫杉醇。 CN1151741A公开了用乙醇和水混合溶剂制备多烯紫杉醇三水合物的方 法，该方法在干燥时，需在控制在相对湿度为80%的条件下进行，否则结晶水 易丢失，成为非三水合物，不易于控制产品质量。 CN1548426A公开了用丙酮和水的混合溶剂制备多烯紫杉醇三水合物的方 法，该方法因抽滤样品的干燥程度不同，用PA真空干燥后，水份难以控制在 三水合物的水份要求之内。
技术实现思路
采用乙酸乙酯、正己烷、石油醚等系统溶剂进行结晶制备多烯紫杉醇的无 水结晶物时，结晶物在常温下进行减压干燥，其中的残留溶剂较难合格，而采 用提高温度的方式处理残留溶剂时，结晶物容易降解。本专利技术人经过研究惊喜 地发现，对于多烯紫杉醇的无水物或三水结晶物，乙醇，丙酮和乙醚作为结晶 溶剂相对来说更容易从结晶物中逸出，且在常温下真空干燥即可达到产品标准 要求的范围。 因此，本专利技术的目的在于提供一种稳定的结晶方法，以制备多烯紫杉醇无 水结晶物，该方法易于干燥和控制水份，且残留溶剂能够符合国家药用标准要 求。 本专利技术的目的在于提供一种(2R， 3S) -3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙 酸-4-乙酸基-2a-苯甲酰氧基-， 20-环氧-1， 7P, 10 e-三羟基_9-氧-紫 杉-ll-烯-13a-酯即多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法，将预先经过色谱提纯 的多烯紫杉醇溶于d-3脂肪醇或d-3脂肪醇/乙醚的混合溶剂中，加热至 10°C-4(TC溶解，加入乙醚，所得结晶在〈40。C， 0.095MPa的压力下，用PA真 空干燥，优选控制C卜3脂肪醇与乙醚的最后体积比为1:2至2:1，更优选l:l， 优选所述的C卜3脂肪醇为乙醇。 本专利技术的另一 目的在于提供一种(2R， 3S) -3-叔丁氧羰基氨基_2-羟基-3-苯 基丙酸-4-乙酸基-2a-苯甲酰氧基-5e ， 20-环氧-1， 7P， 106-三羟基-9_氧_ 紫杉-ll-烯-13a-酯即多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法，将预先经过色谱纯 化的多烯紫杉醇溶于丙酮或丙酮/乙醚的混合溶剂中，加热至1(TC-4(TC溶 解，加入乙醚，控制丙酮与乙醚的最后体积比为1:2至2:1，优选l:l，所得结 晶在〈40。C， 0. 095MPa的压力下，用PA真空干燥。 结晶中溶剂的使用量没有特殊限定，通常相对于1重量份的多烯紫杉醇所 需溶剂用量为5-50重量份，优选在20-25重量份；结晶时溶解及析晶的温度 范围没有特殊限定，例如优选在0-6(TC的范围之内，优选为10-4CTC;析晶时 间通常为1小时到一天；对于析晶后的结晶，可依照本领域的常规方法，进行 过滤，干燥，得到本专利技术的结晶。 本专利技术的多烯紫杉醇无水结晶物具有良好的稳定性，可用作有效的抗肿瘤 剂。具体实施方式 以下将结合实施例更详细地解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本发 明的技术方案，并非限定本专利技术的实质。 向35ml乙醇中加入多烯紫杉醇15g，在4(TC的水浴中搅拌使其溶解，逐 渐滴加乙醚35ml，滴加时有浑浊，需将浑浊溶解再继续滴加，滴加结束后搅拌 2小时，然后将其冷却至25i:，搅拌过夜。过滤收集析出的结晶。用乙醇/乙 醚二l: 1的混合溶液25ral洗涤结晶，然后在0.095MPa的压力下，30°C， P205 存在下干燥24小时，得13.5g (90%)白色结晶，熔点182.5-184.5"，旋光 D27=-44. 8° (CO. 55， C2H20H)。所得结晶进行GC分析，样品中的溶剂残留溶剂符合2005版中国药典标准。实施例2多烯紫杉醇无水结晶物的制备向30ml丙酮中加入多烯紫杉醇15g，在40'C的水浴中搅拌使其溶解。溶解后逐 渐滴加约乙醚30ml，滴加时有浑浊需将浑浊溶解再继续滴加，滴加结束后搅拌 2小时，然后将其冷却至25'C，搅拌过夜。过滤收集析出的结晶。用丙酮/乙 醚=1: 1的混合溶液25ml洗涤结晶。然后在0.095MPa的压力下，3(TC， P205存在下千燥24小时，得14g (93.3%)白色结晶，熔点182. 0-184. 0'C， 旋光D27=_44. 5。 (CO. 55, C2H2OH)。所得结晶进行GC分析，样品中的溶剂残留溶剂符合2005版中国药典标准。权利要求1、(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，2O-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯即多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法，其特征在于，预先经过色谱提纯的多烯紫杉醇溶于C1-3脂肪醇或C1-3脂肪醇/乙醚混合溶剂中，加热至10-40℃溶解，加入乙醚，所得结晶在＜40℃，0.095MPa的压力下，以及在P2O5存在下，真空干燥，得到多烯紫杉醇无水结晶物。2、 (2R， 3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酸基-2a-苯甲 酰氧基-5P， 20-环氧-1， 7P， 10e-三羟基-9-氧-紫杉-ll-烯-13a-酯即多烯 紫杉醇无水结晶物的制备方法，其特征在于预先经过色谱提纯的多烯紫杉醇 溶于丙酮或丙酮/乙醚混合溶剂中，加热至10-4(TC溶解，加入乙醚，所得结 晶在〈4(TC， 0.095MPa的压力下，以及PA存在下，真空千燥，得到多烯紫杉 醇无水结晶物。3、 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，d—3脂肪醇/乙醚的最后体 积比为1:2到2:1。4、 按照权利要求3所述的方法，其特征在于，C卜3脂肪醇/乙醚的最后体 积比为1:1。5、 按照权利要求l、 3或4所述的方法，其特征在于，所用的d-J旨肪醇 为乙醇。6、 按照权利要求2所述的的方法，其特征在于，丙酮/乙醚的最后体积比 为1:2到2:1。7、 按照权利要求6所述的的方法，其特征在于，丙酮/乙醚的最后体积比 为1:1。8、 按照权利要求1-4、 6-7任一项所述的方法，其特征在于，结晶时溶剂 的用量为多烯紫杉醇重量的5-50倍。9、 按照权利要求8所述的方法，其特征在于，结晶时溶剂的用量为多烯紫 杉醇重量的20-25倍。10、 按照权利要求5所述的方法，其特征在于，结晶时溶剂的用量为多烯紫杉醇重量的5-50倍。11、 按照权利要求10所述的方法，其特征在于，结晶时溶剂的用量为多烯 紫杉醇重量的20-25倍。12、 按照权利要求1-4、 6-7、 9-11任一项所述的方法，其特征在于，结晶 时的温度范围为0-6(TC。13、 按照权利要求12所述的方法，其特征在于，结晶时的温度范围为IO-40°C。全文摘要本专利技术提供一种制备(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
（２Ｒ，３Ｓ）－３－叔丁氧羰基氨基－２－羟基－３－苯基丙酸－４－乙酸基－２α－苯甲酰氧基－５β，２０－环氧－１，７β，１０β－三羟基－９－氧－紫杉－１１－烯－１３α－酯即多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法，其特征在于，预先经过色谱提纯的多烯紫杉醇溶于Ｃ↓［１－３］脂肪醇或Ｃ↓［１－３］脂肪醇／乙醚混合溶剂中，加热至１０－４０℃溶解，加入乙醚，所得结晶在＜４０℃，０．０９５ＭＰａ的压力下，以及在Ｐ↓［２］Ｏ↓［５］存在下，真空干燥，得到多烯紫杉醇无水结晶物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，欧加保，陈永江，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]