紫杉醇增强物的合成制造技术

本发明专利技术公开了由式（Ⅰ）的酰肼起始化合物到式（Ⅱ）的硫代酰肼化合物的制备方法。该方法包括使式（Ⅰ）的起始化合物与亚硫酰化试剂反应。使式（Ⅱ）的硫代酰肼与结构式为Ｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ或ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ的化合物以及一种羧酸活化试剂反应，生成结构式Ⅲ的化合物，该化合物能够增强紫杉醇及其类似物的抗癌活性。可变基团Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［１０］，Ｙ和Ｚ如权利要求中定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是申请日为2002年7月10日、专利技术名称为“紫杉醇增强物的合成”的02817724.X号专利申请的分案申请。本专利技术要求享受2001年7月10日申请的美国临时申请No.60/304318的权益。通过在此引述将该申请的全文引入本文。
技术介绍
目前有许多新药可供肿瘤学家在治疗癌症患者的时候使用。通常，肿瘤对联合施用抗癌药物的治疗比单独或顺序施用抗癌药物的治疗更敏感。这种治疗方法的一个好处就在于抗癌药物会产生协同作用，这是因为肿瘤细胞同时被多种药物以多种作用方式攻击。因此，应当可以通过联合给药更快地减小肿瘤。联合化学疗法的另一个优点就是肿瘤更有希望被彻底根除，而且更不会对治疗患者所用的抗癌药物产生抗性。 联合化学疗法有一个严重的局限性，就是抗癌药物通常都具有严重的副作用，甚至是在单独给药的时候。例如，众所周知的抗癌药物紫杉醇可以引起中性白细胞减少，神经病，粘膜炎，贫血，血小板减少，心搏徐缓，腹泻，恶心。更糟的是，联合用药会加剧抗癌药物的毒性。因此，一些特定的药物通常是不联合用药的，同时给药的那些抗癌药物具有的联合毒性副作用严重限制了联合用药的剂量。联合用药的剂量通常是不足以达到所希望的协同作用的。因此，迫切需要寻找能增强抗癌药物的肿瘤攻击效果，又不增加其副作用的药物，以及这种药物的合成方法。 专利技术概述 在2001年7月10日申请的，名为“紫杉醇增强化合物”(申请号No.60/304252)，2002年3月6日申请的，名为“紫杉醇增强化合物”(申请号No.60/361946)和2002年3月6日申请的，名为“紫杉醇增强化合物”(申请号No.60/361936)的共同未决的美国临时申请中已描述了某些双化合物可以显著增加紫杉醇和其类似物的抗癌活性。通过在此引述将这些申请的全文引入本文。本专利技术公开了这些紫杉醇增强化合物的制备方法。 本专利技术的一个实施方案是用酰肼起始化合物制备硫代酰肼化合物。酰肼起始化合物由结构式(I)表示 硫代酰肼化合物由结构式(II)表示 在结构式(I)-(II)中，R1和R2独立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或者R1和R2和与它们相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并且可选择地与一个芳香环融合。当R2是芳基或取代的芳基时，R5是肼保护基团；当R2是脂族基或取代的脂族基时，R5是-H或肼保护基团。R10是-H或取代或未取代的烷基(优选地是-H或未取代的烷基，更优选地是-H或甲基)。该方法包括使起始化合物与亚硫酰化试剂反应的步骤。 本专利技术的另一个实施方案是制备由结构式(III)表示的化合物 该方法包括使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一种羧酸活化试剂与结构式(II)的硫代酰肼化合物反应的步骤，其中R5是-H。 结构式(III)中的R1，R2和R10与结构式(I)-(II)中的相同。 Y是共价键或者取代或未取代的直链烃基。优选地，Y是共价键，-C(R7R8)-，-CH2CH2-，反-(CH＝CH)-，顺-(CH＝CH)-，-(CC)-或者1，4-次苯基。更优选地，Y是共价键或-C(R7R8)-。 R7和R8独立地是-H，脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起构成C2-C6取代或未取代的亚烷基。 Z均是离去基团。 本专利技术的另一个实施方案是用结构式(I)表示的酰肼起始化合物制备结构式(III)表示的化合物的方法。如上所述，酰肼起始化合物被亚硫酰化，生成结构式(II)表示的硫代酰肼。如果R5是-H，那么使Z-C(O)-Y-C(O)-Z或HO-C(O)-Y-C(O)-OH以及一种羧酸活化试剂与结构式(II)的硫代酰肼反应，生成由结构式(III)表示的化合物，如上所述。如果R5是肼保护基团，那么在和Z-C(O)-Y-C(O)-Z反应之前先除去该肼保护基团。Z和Y如上所述。 专利技术详述 本专利技术的方法可用于制备双化合物，在本文中即是由结构式(I)表示的化合物。除此之外，也可以将步骤进行适当的修改，制备不对称双化合物。术语“不对称双化合物”指由结构式(IV)表示的化合物 R1，R2，R7，R8，R10和Y如上所定义。R3和R4独立地是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基，或R3和R4和与它们相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并且可选择地与一个芳香环融合。R3和R4独立地选自R1和R2。R11是-H或取代或未取代的烷基，并与R8的选择相互独立。该方法的第一个步骤是HOOC-Y-COOR6表示的化合物被结构式(II)表示的第一硫代酰肼起始物酰胺化。R6是羧酸保护基团。该酰胺化反应生成由结构式(V)表示的第一中间产物 然后除去羧酸的保护基团生成具有自由羧酸基的第二中间产物。第二中间产物由结构式(VI)表示 然后第二中间产物被结构式(II)表示的第二硫代酰肼起始物酰胺化。第二硫代酰肼起始化合物与第一硫代酰肼化合物完全不同，从而生成由结构式(IV)表示的不对称双。 结构式(I)-(VI)中的R1可以是取代或未取代的芳基(优选是取代或未取代的苯基)。当结构式(I)-(VI)中的R1是芳基或取代的芳基时，R2可以是取代或未取代的脂族基，优选是取代或未取代的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。另外，当结构式(I)-(VI)中的R1是芳基或取代的芳基时，R2也可以是取代的或未取代的芳基，优选地是取代或未取代的苯基。 结构式(I)-(VI)中的R1也可以是取代或未取代的脂族基，优选是取代或未取代的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。当结构式(I)-(VI)中的R1是取代或未取代的脂族基时，R2可以是取代的或未取代的芳基，优选地是取代或未取代的苯基。另外，当结构式(I)-(VI)中的R1是取代或未取代的脂族基时，R2也可以是取代或未取代的脂族基，优选是取代或未取代的低级烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基)。 在另一个例子中，结构式(I)-(VI)中的R2是脂族基或取代的脂族基。当结构式(I)-(VI)中的R2是脂族基或取代的脂族基时，R1优选是低级烷基或取代的低级烷基。 在另一个例子中，结构式(I)-(VI)中的R2是芳基或取代的芳基，更优选是苯基或取代的苯基。 优选地在结构式(I)-(VI)中，R1是取代或未取代的芳基，R2是甲基或乙基，R7是-H，R8是-H或甲基。 “亚硫酰化试剂”是一种在适宜条件下能将酮，酯或酰胺分别转化为硫代酮，硫代酯或硫代酰胺的试剂。对本领域技术人员来说有许多已知的亚硫酰化试剂。包括Lawesson试剂，五硫化四磷，Scheeren试剂(P4S10-Na2S)，P4S10-N(乙基)3，Navy试剂和Heimgarner试剂。用亚硫酰化试剂进行各种转换的反应条件也是已知的。例如，在Fieser and Fieser，“Reagents for OrganicSynthesis”，Volume 1，John Wiley & Sons，(1975)pages 870-71，Fieser an本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下结构式表示的化合物：　　　　＊＊＊；　　　　或其药物可接受的盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是脂族基、取代的脂族基、芳基或取代的芳基；　　　　Ｒ↓［１０］是－Ｈ或未取代的烷基；　　　　Ｒ↓［６］是羧酸保护基团；且　　　　Ｙ是共价键或取代或未取代的直链烃基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，孙利军，夏志强，古屋圭三，小野光则，
申请(专利权)人：辛塔医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]