手性氨基腈的制备制造技术

用于生产３－氨基腈的方法和中间体。所述方法涉及在手性酸存在下拆分手性３－氨基腈的对映体混合物，生成手性３－氨基腈盐。该方法可以进一步包括重结晶的步骤，其中产生对富集的３－氨基腈盐。该方法还可进一步包括盐交换步骤，其中向手性３－氨基腈盐或对映体富集的３－氨基腈盐中加入另一种酸，产生另一种３－氨基腈盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及手性氨基腈化合物的制备。
技术介绍
氨基腈是具有至少一个氨基和至少一个腈基的有机化合物。已经发现氨基腈是精细化学品生产有用的原料和中间体。生产氨基腈的一种方法公开于Caputo等人的”Synthesis of Enantiopure N-and C-Protected homo-β-Amino Acids by Direct Homologation of the α-Amino Acids”，Tetrahedron Letters，Vol.51，No.45，pp123337-12350，1995中。Caputo公开了在咪唑存在下三芳基膦-碘聚合物结合的配合物的使用，用碘基取代羟基，随后用氰化物代替碘基。聚合物结合反应物的引入使得这种方法成本高并且不合乎要求。而且，Caputo利用四乙基氰化铵作为亲核试剂并进行显著的氨基去保护作用。Toujas等人在Synthesis of homochiral N-Boc-β-aminoaldehydes fromN-Boc-β-aminonitriles，Bull.Soc.Chem.Fr.(1997)，134(7)，713-717种公开的另一种反应方案利用成本高的溶剂并导致低产率。Toujas等人公开了在室温在三乙胺存在下用甲磺酰氯进行氨基基团的N-Boc保护和羟基的甲磺酰化。根据Toujas等人的方法，在DMSO中用氰化钠进行亲核取代得到了56％的较低产率。已经证明生产有用的氨基腈的现有方法效率低，因为需要多个步骤并且通常获得低产率。
技术实现思路
本专利技术提供一种生产手性氨基腈化合物的方法。具体地，该方法涉及在合适的溶剂体系中用手性酸拆分手性3-氨基腈的对映体混合物，产生手性3-氨基腈盐。该方法可以进一步涉及重结晶步骤，由所述手性3-氨基腈盐生产对映体富集的3-氨基腈盐。该方法可以进一步涉及交换所述盐的步骤，其中手性3-氨基腈盐或对映体富集的3-氨基腈盐与另一种酸反应，形成另一种对映体富集的3-氨基腈盐。在本专利技术的一个实施方案中，对映体混合物可以包括手性3-氨基腈的外消旋混合物。在一个具体实施方案中，手性3-氨基腈的外消旋混合物包括3-氨基戊腈的外消旋混合物，其含有(R)-3-氨基戊腈和(S)-3-氨基戊腈。溶剂系统可以含有选自乙酸乙酯、甲苯和乙腈的至少一种溶剂。手性酸可以包括二苯甲酰基-(L)-酒石酸，其可以是一水合物或无水形式的。本专利技术的方法可以产生包括(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐的手性3-氨基腈盐。该盐可以用作进一步修饰的中间体。在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括在重结晶溶剂中重结晶手性3-氨基腈盐的步骤，以形成对映体富集的3-氨基腈盐。重结晶溶剂可以选自乙酸乙酯、甲基乙基酮、异丙醇/水、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷/水和四氢呋喃。重结晶步骤可以产生包括(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐的对映体富集的3-氨基腈盐。在本专利技术的另一个实施方案中，该方法进一步包含盐交换的步骤，其中，向对映体富集的3-氨基腈盐中加入另一种酸，产生另一种3-氨基腈盐。其他的酸可以包括甲磺酸和盐酸中的至少一种。其他的3-氨基腈盐可以包括(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐和(R)-3-氨基戊腈盐酸盐。在一个替代实施方案中，重结晶步骤可以省略，盐交换步骤可以直接在拆分步骤之后进行。此外，本专利技术提供一些化合物，即(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐和(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(D)-酒石酸盐。这些化合物可以在药物活性分子的生产中用作中间体。在本专利技术的另一个实施方案中，制备手性3-氨基腈的方法包含提供一种化合物，即(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐或(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(D)-酒石酸盐的步骤，和交换该盐的步骤，其中加入另一种酸，产生另一种(R)-3-氨基戊腈盐。另一种酸可以包括甲磺酸和盐酸的至少一种。其他的(R)-3-氨基戊腈盐可以包括(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐和(R)-3-氨基戊腈盐酸盐的至少一种。由本说明书和附图，本领域技术人员将会清楚本专利技术的其他目的和其他优点。具体实施例方式为了促进本专利技术原理的理解，具体语言将用来描述本专利技术的示例性实施方案。但是应当理解，并不因此而限制本专利技术范围。本专利技术包括在所说明的装置和所描述的方法中的任何变化和进一步的改进以及本专利技术原理的其他应用，这些对于本专利技术涉及的领域中的技术人员是经常发生的。本专利技术提供制备有用的3-氨基腈化合物的方法和中间体。已知某些手性3-氨基腈化合物只有一种对映体是特别有用的。例如，(R)-3-氨基戊腈而不是(S)-3-氨基戊腈在药物活性分子的合成中是有用的。本文讨论的对映体混合物含有两种对映体。此外，具有两种等量对映体的对映体混合物称为外消旋混合物。当对映体拆分后，它们导致偏光面反向而等量旋转。光学活性的样品是一种对映体相对于另一种过量的那些混合物，因此表现出净旋转。本专利技术提供了由含有手性3-氨基腈化合物的两种对映体(R)和(S)的对映体混合物制备3-氨基腈化合物的方法。该对映体混合物可以是外消旋混合物，其含有大约等量的手性3-氨基腈的(R)和(S)对映体。本专利技术方法涉及在手性酸的存在下在溶剂体系中拆分对映体混合物，产生手性3-氨基腈盐。在拆分过程中，一种特定的对映体，优选为(R)对映体，选择性地与手性酸反应，形成(R)-3-氨基腈盐。(S)对映体可能偶尔与手性酸反应，形成(S)-3-氨基腈盐。为了确定(R)-和(S)-3-氨基腈盐的相对量，使用标准手性和非手性液相色谱技术分析拆分步骤的产物。可以使用高效液相色谱(HPLC)确定每种对映体的相对比例。HPLC分析的结果可以用来确定光纯度，用对映体余量(％ee)表示，使用下列计算法 使用核磁共振(NMR)技术进行产物的进一步鉴定。拆分步骤可以产生至少约45％ee光纯度的3-氨基腈盐。在某些实验条件下，希望的3-氨基腈盐的光纯度可以达到约65％ee至约95％ee。利用重结晶步骤可以增大手性3-氨基腈盐的光纯度。在重结晶步骤中，手性3-氨基腈盐在重结晶溶剂中溶解并重结晶。重结晶溶剂可以是允许手性3-氨基腈盐溶解、然后在较低温度下结晶的任何合适溶剂。重结晶步骤的产物含有光纯度至少约89％ee的对映体富集的3-氨基腈盐。本专利技术的方法可以进一步包括盐交换步骤，其中在重结晶步骤中产生的对映体富集的3-氨基腈盐与酸反应，形成第二种3-氨基腈盐。酸可以是能够置换二苯甲酰基酒石酸根基团的任何强酸。例如，如果所用的酸是甲磺酸，则所产生的盐是3-氨基腈甲磺酸盐。盐交换步骤可以在拆分步骤之后进行，而没有重结晶步骤。酸可以加入到拆分步骤的产物3-手性氨基腈盐中，形成第二种3-氨基腈盐，如3-氨基腈甲磺酸盐。具体地，本专利技术提供制备(R)-3-氨基戊腈二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐((R)-3-APN-DB-(L)-TA盐)的方法。该方法可以进一步涉及用(R)-3-APN-DB-(L)-TA盐生产(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐((R)-3-APN-MSA盐)。(R)-3-APN-MSA盐可以用于生产药物活性分子。为了开始本专利技术的方法，提供含有(R)-3-氨基戊腈((R)-3-APN)和(S)-3-氨基戊腈((S)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产３－氨基腈化合物的方法，包括下列步骤：提供手性３－氨基腈的对映体混合物；并在手性酸存在下在溶剂体系中拆分所述的手性３－氨基腈的对映体混合物，生产手性３－氨基腈盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维罗伯特艾伦，克里斯特尔阿肯巴克麦卡西，
申请(专利权)人：PCBU服务有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]