微波法合成硫酸头孢匹罗的方法技术

本发明专利技术公开了微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，其特征在于，包括步骤：(1)称取7-氨基头孢烷酸和AE-活性酯，混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶和浓硫酸；(2)300W微波反应1～2分钟，450W微波反应1～2分钟，750W微波反应2～3分钟；(3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗。其采用微波法，且为一锅法合成，制备步骤简单，不使用反应溶剂也不需要昂贵的催化剂，即可高收率得到高纯度的产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成方法，具体涉及一种微波法合成硫酸头孢匹罗的方法。属于医药

技术介绍
头孢匹罗系第四代新型超广谱头孢菌素，是由德国Hoechst公司开发的，于1992年在瑞典首先上市。临床上头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，即硫酸头孢匹罗，其能很好地在肠胃中被吸收。其具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效。临床主要用于严重的呼吸道、尿道感染及皮肤和软组织等感染。头孢匹罗不良反应较少，耐受性较好，不良反应如皮疹等过敏反应、腹泻等胃肠功能紊乱、轻微可逆的化验改变等与第一代头孢菌素类似。目前合成头孢匹罗都是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA，即下列反应式中的Ⅰ)作为原料，主要有两条路线：①7-ACA先与氨噻肟酸的活性衍生物发生酰化反应，生成头孢噻肟酸，然后再和2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应生成头孢匹罗；②先和2,3-环戊烯并吡啶进行取代反应，再进行酰化反应，得到目标产物。路线①反应式如下(其中的R1为卤素，-O-，或-S-)：路线①中酰化反应制备头孢噻肟酸是比较成熟的工艺，关键在于下一步的取代反应，现有文献中公开的合成方法存在以下问题：反应收率低，需要柱层析等不适合工业化生产的分离手段，催化剂较为昂贵或者对水敏感，对反应条件要求高，生产难度大等。路线②反应式如下(其中的R1为卤素，-O-，或-S-)：路线②与路线①相比，收率略有提高，但其更依赖于一些较为昂贵的催化剂，反应成本高，即便如此，其反应收率仍然不能满足工业化生产的基本要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，其采用微波法，且为一锅法合成，制备步骤简单，不使用反应溶剂也不需要昂贵的催化剂，即可高收率得到高纯度的产品。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：(1)称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)和AE-活性酯(AEMA，化合物Ⅶ)，混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶(化合物Ⅳ)和浓硫酸(98w.t.％)；(2)300W微波反应1～2分钟，450W微波反应1～2分钟，750W微波反应2～3分钟；(3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗；其中，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和2,3-环戊烯并吡啶的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.2，7-氨基头孢烷酸、浓硫酸和去离子水的质量比为1：3～5：10～12。其反应式如下：优选的，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和2,3-环戊烯并吡啶的物质的量之比为1：1.1：1.1，7-氨基头孢烷酸、浓硫酸和去离子水的质量比为1：4：11。优选的，步骤(2)为300W微波反应1分钟，450W微波反应1分钟，750W微波反应2分钟。优选的，步骤(3)中，除去溶剂得到的白色固体在40～50℃条件下真空干燥。进一步优选的，干燥时间为4～6小时。本专利技术的有益效果：本专利技术采用微波一锅法反应，不加入反应溶剂，不加入催化剂，操作简便，反应时间短，可以高收率获得高纯度的硫酸头孢匹罗。反应成本低廉，后处理简单，并且扩大反应后仍能保证较高的反应收率和纯度，适合于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。本专利技术的反应路线如下：实施例1：本专利技术的微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：(1)称取7-氨基头孢烷酸2.72g(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)和AE-活性酯3.5g(AEMA，化合物Ⅶ，MW350，0.01mol)混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶1.19g(化合物Ⅳ，MW119，0.01mol)和浓硫酸8.16g(98wt％)；(2)300W微波反应2分钟，450W微波反应1分钟，750W微波反应2分钟；(3)反应结束后，将反应残余物加入27.2g去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，40℃条件下真空干燥4小时，即得硫酸头孢匹罗5.03g(MW514)，产率97.8％，纯度99.9％以上。1HNMR(D2O,500MHz)δ:2.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H),3.32(s,2H),3.84(s,3H),5.05(d,J＝8Hz,1H),5.20(t,J＝7.5Hz,1H),5.64(s,2H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),8.09(d,1H),8.32(d,J＝8Hz,1H)。实施例2：本专利技术的微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：(1)称取7-氨基头孢烷酸2.72g(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)和AE-活性酯4.2g(AEMA，化合物Ⅶ，MW350，0.012mol)混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶1.428g(化合物Ⅳ，MW119，0.012mol)和浓硫酸13.6g(98wt％)；(2)300W微波反应1分钟，450W微波反应2分钟，750W微波反应3分钟；(3)反应结束后，将反应残余物加入32.64g去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，50℃条件下真空干燥6小时，即得硫酸头孢匹罗5.03g(MW514)，产率97.8％，纯度99.9％以上。1HNMR(D2O,500MHz)δ:2.10(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H),3.32(s,2H),3.84(s,3H),5.05(d,J＝8Hz,1H),5.20(t,J＝7.5Hz,1H),5.64(s,2H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),8.09(d,1H),8.32(d,J＝8Hz,1H)。实施例3：本专利技术的微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：(1)称取7-氨基头孢烷酸2.72g(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)和AE-活性酯3.85g(AEMA，化合物Ⅶ，MW350，0.011mol)混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶1.309g(化合物Ⅳ，MW119，0.011mol)和浓硫酸10.88g(98wt％)；(2)300W微波反应1分钟，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，其特征在于，包括步骤：(1)称取7‑氨基头孢烷酸和AE‑活性酯，混合后研磨均匀，之后加入2,3‑环戊烯并吡啶和浓硫酸；(2)300W微波反应1～2分钟，450W微波反应1～2分钟，750W微波反应2～3分钟；(3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗；其中，7‑氨基头孢烷酸、AE活性酯和2,3‑环戊烯并吡啶的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.2，7‑氨基头孢烷酸、浓硫酸和去离子水的质量比为1：3～5：10～12。

【技术特征摘要】
1.微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)称取7-氨基头孢烷酸和AE-活性酯，混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡
啶和浓硫酸；
(2)300W微波反应1～2分钟，450W微波反应1～2分钟，750W微波反应2～3分
钟；
(3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶
剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗；
其中，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和2,3-环戊烯并吡啶的物质的量之比为1：1～1.2：
1～1.2，7-氨基头孢烷酸、浓硫酸和去离子水的质量比为1：3～5：10～12。
2.如权利要求1所述的微波...

【专利技术属性】
技术研发人员：方瑛，
申请(专利权)人：上海宁瑞生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31