一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法，包括：(1)甲巯四氮唑溶解于乙腈中，再加入BF3乙醚溶液和头孢菌素C后得到中间体IA；(2)中间体IA溶解于二氯甲烷中，加入二苯重氮甲烷得到中间体IB；(3)中间体IB溶于二氯甲烷加入三苯基膦、甲氧基试剂得到中间体IC；(4)中间体IC在头孢菌素酰基转移酶的作用下7位酰胺键断裂即得。本发明专利技术简单，成本低，应用酶技术裂解酰胺键，裂解收率高，绿色无污染；所得产品的纯度高，性能优异。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属甲氧头孢中间体领域，特别是涉及一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法。
技术介绍
甲氧头孢是指在头孢母核的7位氨基上有一个反式甲氧基的头孢菌素类，7位甲氧基的存在使得此类头孢菌素有较强的耐内酰胺酶的性能，对一些产生内酰胺酶的细菌有较强的抗菌能力。此类头孢菌素主要有头孢美唑，头孢替坦，头孢拉宗，头孢米诺等。7-α-甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(7-MAC)是这些头孢产品的关键母核。低污染，低成本合成7-MAC可为此类头孢新药的创新合成提供基础，社会及经济意义重大。7-MAC具有如下结构权利要求1.一种甲氧头孢中间体7- α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，包括(1)甲巯四氮唑溶解于乙腈中，降温至5°C-10°C，再加入BF3乙醚溶液，缓慢加入头孢菌素C后缓慢升温至-300C，加入催化剂，保温搅拌2-3小时，冷至0°C -50C，加入水和连二亚硫酸钠，调节PH = 3. 5-4，5°C _8°C搅拌3-4小时，过滤干燥得到7- (D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸；(2)上述7-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)-3- (1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)_3_头孢西-4-羧酸溶解于二氯甲烷中，200C _25°C下加入二苯重氮甲烷，室温反应3-4小时，减压除去二氯甲烷，残留物加入甲醇，过滤干燥得到7-(D-5-氨基-5-羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸二苯甲酯；(3)上述7-(D-5-氨基-5-羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)-3- (1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸二苯甲酯溶于二氯甲烷降温0°C _2°C加入三苯基膦，保持0°C -20C 搅拌30-60分钟，加入甲氧基试剂，4°C _5°C搅拌8. 5-10小时，20分钟内加入醋酸，之后加入含氯化钠、连二亚硫酸钠的水溶液，体系分层，有机层减压浓缩，残留物用甲醇和环己烷的混合溶液重结晶，烘干得到7-(D-5-氨基-5-羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)-7-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸二苯甲酯；(4)上述7-(D-5-氨基-5-羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)-7-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢西-4-羧酸二苯甲酯加入磷酸盐缓冲液，调节pH = 8. 6-8. 9，体系澄清；加入头孢菌素酰基转移酶，250C -30°C保温搅拌70-100分钟，滤去头孢菌素酰基转移酶，降温至0°C _5°C，二氯甲烷提取，分层有机相舍弃，加入连二亚硫酸钠，调节pH = 5. 5-6 加入晶种，继续调节至PH= 3. 5，养晶30-60分钟后过滤干燥得到纯品7-α -甲氧基_7_氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯。2.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中头孢菌素C、甲巯四氮唑、BF3乙醚溶液与连二亚硫酸钠的比为3mol 3mol 1950ml Imol03.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中催化剂为甲磺酸，与头孢菌素C的摩尔比为1-2 200。4.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤O)中中间体IA与甲醇的摩尔体积比为lmol-2mol 2000ml。5.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α-甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中中间体IB、三苯基膦、醋酸与连二亚硫酸钠比为Imol 1. 2mol 200_300ml 0. Imol06.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中重结晶溶剂为甲醇与环己烷的混合溶剂，甲醇与环己烷的体积比例为2 1，中中间体IB与重结晶溶剂的质量体积比为l-2g 9ml。7.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中磷酸盐缓冲液的浓度为 0. 05mol/L。8.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α-甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤中中间体IC 与头孢菌素酰基转移酶的质量比为9-10 1 ；中间体IC与连二亚硫酸钠的摩尔比为 7_8mol l_2mol09.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α -甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤中反应体系的PH为8.8 .10.根据权利要求1所述的一种甲氧头孢中间体7-α-甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)使用浓氨水调节PH =3. 5-4 ；所述步骤⑷结晶时pH = 3. 5。全文摘要本专利技术涉及一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法，包括(1)甲巯四氮唑溶解于乙腈中，再加入BF3乙醚溶液和头孢菌素C后得到中间体IA；(2)中间体IA溶解于二氯甲烷中，加入二苯重氮甲烷得到中间体IB；(3)中间体IB溶于二氯甲烷加入三苯基膦、甲氧基试剂得到中间体IC；(4)中间体IC在头孢菌素酰基转移酶的作用下7位酰胺键断裂即得。本专利技术简单，成本低，应用酶技术裂解酰胺键，裂解收率高，绿色无污染；所得产品的纯度高，性能优异。文档编号C07D501/04GK102199164SQ20111008256公开日2011年9月28日 申请日期2011年4月1日 优先权日2011年4月1日专利技术者张李锋, 方瑛, 蔡建萍 申请人:上海宁瑞生化技术有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种甲氧头孢中间体７－α－甲氧基－７－氨基－３－甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，包括：（１）甲巯四氮唑溶解于乙腈中，降温至５℃－１０℃，再加入ＢＦ３乙醚溶液，缓慢加入头孢菌素Ｃ后缓慢升温至２８℃－３０℃，加入催化剂，保温搅拌２－３小时，冷至０℃－５℃，加入水和连二亚硫酸钠，调节ｐＨ＝３．５－４，５℃－８℃搅拌３－４小时，过滤干燥得到７－（Ｄ－５－氨基－５－羧基戊酰胺基）－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢西－４－羧酸；（２）上述７－（Ｄ－５－氨基－５－羧基戊酰胺基）－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢西－４－羧酸溶解于二氯甲烷中，２０℃－２５℃下加入二苯重氮甲烷，室温反应３－４小时，减压除去二氯甲烷，残留物加入甲醇，过滤干燥得到７－（Ｄ－５－氨基－５－羧酸二苯甲酯基戊酰胺基）－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢西－４－羧酸二苯甲酯；（３）上述７－（Ｄ－５－氨基－５－羧酸二苯甲酯基戊酰胺基）－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢西－４－羧酸二苯甲酯溶于二氯甲烷降温０℃－２℃加入三苯基膦，保持０℃－２℃搅拌３０－６０分钟，加入甲氧基试剂，４℃－５℃搅拌８．５－１０小时，２０分钟内加入醋酸，之后加入含氯化钠、连二亚硫酸钠的水溶液，体系分层，有机层减压浓缩，残留物用甲醇和环己烷的混合溶液重结晶，烘干得到７－（Ｄ－５－氨基－５－羧酸二苯甲酯基戊酰胺基）－７－甲氧基－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢西－４－羧酸二苯甲酯；（４）上述７－（Ｄ－５－氨基－５－羧酸二苯甲酯基戊酰胺基）－７－甲氧基－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢西－４－羧酸二苯甲酯加入磷酸盐缓冲液，调节ｐＨ＝８．６－８．９，体系澄清；加入头孢菌素酰基转移酶，２５℃－３０℃保温搅拌７０－１００分钟，滤去头孢菌素酰基转移酶，降温至０℃－５℃，二氯甲烷提取，分层有机相舍弃，加入连二亚硫酸钠，调节ｐＨ＝５．５－６加入晶种，继续调节至ｐＨ＝３．５，养晶３０－６０分钟后过滤干燥得到纯品７－α－甲氧基－７－氨基－３－甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：方瑛，蔡建萍，张李锋，
申请(专利权)人：上海宁瑞生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：31