喹啉取代的化合物制造技术

本发明专利技术要实现的目的是提供具有EGFR抑制作用和细胞生长抑制作用的新化合物，以及基于EGFR抑制作用可用于预防和/或治疗癌症的药物。本发明专利技术提供由下式(I)表示的化合物或其盐

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月22日提交的日本专利申请第2013-172746号说明书(全部公开内容引入本说明书以供参考)的优先权。
本专利技术涉及对表皮生长因子受体(EGFR)具有抑制作用的喹啉取代的化合物，以及包含该化合物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
EGFR是受体型酪氨酸激酶，在正常组织中其在与作为配体的表皮生长因子(EGF)结合时发挥其生理功能，且有助于上皮组织中的生长、细胞凋亡抑制等(非专利文献(NPD)1)。此外，EGFR是致癌基因之一，且在各种癌症类型例如头颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、皮肤癌和脑肿瘤中观察到EGFR基因的扩增及其蛋白的高表达或突变(非专利文献(NPD)2)。在日本和西方国家，每年每100,000人中约170～375人因癌症死亡，且癌症作为死亡原因排名靠前(非专利文献(NPD)3)。这之中，全世界每年因肺癌引起的死亡人数达到约1,400,000人，并且由于非小细胞肺癌占肺癌的80％或更高，存在开发其有效疗法的需要(非专利文献(NPD)4)。近年来，逐渐识别出这些癌症的负责基因，并且EGFR基因突变也是其中之一且产生活性的突变EGFR蛋白质。活性突变EGFR蛋白质为例如在第746-750位的氨基酸缺失(EGFR(d746-750))、第858位从亮氨酸至精氨酸的氨基酸突变(EGFR(L858R))等。这样的突变在例如在日本的20-40％的非小细胞肺癌案例中，以及在西方国家的10-15％的非小细胞肺癌案例中报道过。由于具有这些突变的非小细胞肺癌对于吉非替尼(产品名称：Iressa(注册商标))和埃罗替尼(产品名称：Tarceva(注册商标))高度易感，其中吉非替尼和埃罗替尼是抑制EGFR激酶活性的化学药剂(EGFR抑制剂)，因此在日本和西方国家将这些化学药剂用作治疗剂。然而，癌症在从开始使用吉非替尼和埃罗替尼6-12个月后获得针对其的耐药性，治疗效果变差。因此，该获得性耐药成为治疗具有高度易感突变EGFR的非小细胞肺癌的严重问题。已显示出，约50％的获得性耐药是由于耐药性突变EGFR蛋白质(EGFR(d746-750/T790M)或EGFR(T790M/L858R))的出现，该耐药性突变EGFR蛋白质在EGFR基因中具有第二突变，引起第790位氨基酸从苏氨酸变成甲硫氨酸。开发有效针对具有该耐药性突变EGFR的非小细胞肺癌的治疗剂是重要任务(非专利文献(NPD)5)。另一方面，皮肤异常和消化道病症被报道为目前在临床上用作治疗剂的EGFR抑制剂吉非替尼和埃罗替尼和处于临床试验中的EGFR抑制剂例如BIBW2992等的常见副作用。广泛认为，这些副作用是由于EGFR抑制剂不仅抑制非小细胞肺癌中表达的突变EGFR的活性，还抑制皮肤或消化道中表达的野生型EGFR(EGFR(WT))的活性(非专利文献(NPD)1)。从减少副作用的角度出发，认为优选的是针对正常组织中的EGFR(WT)具有较弱的抑制活性。因此，期望可以通过施用当与针对第790位氨基酸突变为甲硫氨酸的耐药性突变EGFR的抑制活性相比，针对野生型EGFR的抑制活性更弱的化学试剂，抑制具有耐药性突变EGFR的非小细胞肺癌细胞的生长，施用剂量为对皮肤和消化道的副作用并不强烈地出现。预期这助于治疗癌症，且延长患者的生命和改善患者的QOL。此外，如果化学试剂针对野生型EGFR具有较弱抑制活性，但针对耐药性突变EGFR、还针对高度易感突变EGFR例如EGFR(d746-750)和EGFR(L858R)等(它们对吉非替尼和埃罗替尼高度易感)都具有较强抑制活性，则预期可以以对皮肤或消化道的副作用不强烈出现的施用剂量抑制表达高度易感突变EGFR或耐药性突变EGFR的非小细胞肺癌细胞的生长，或预期可以降低耐药性突变EGFR作为获得性耐药性在表达高度易感突变EGFR的非小细胞肺癌中呈现的频率。预期这有助于治疗癌症，且延长患者的生命和改善患者的QOL。另外，由于高度易感突变EGFR和耐药性突变EGFR的表达可以在实际治疗场景中作为分层指标用于实现患者的选择，因此从伦理观出发它们大大有利。作为具有与本专利技术化合物类似结构的化合物，已知N-(3-(4-氨基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-5-基)苯基)苯甲酰胺衍生物(专利文献(PTD)1)。尽管专利文献1描述了使用酰胺化合物来治疗以B-RAF激酶为特征的疾病，但该文献并没公开证实激酶抑制活性的具体测试和其结果，且这样的活性并未得到确认。引用列表专利文献PTD1：国际公开第WO2006/102079号小册子非专利文献NPD1：NatureRev.Cancer,vol.6,pp803-811(2006)NPD2：J.Clin.Oncol.,vol.19,32s-40s(2001)NPD3：MinistryofInternalAffairsandCommunicationsStatisticsBureauhomepage/statisticaldata/worldstatistics“WorldStatistics2011”NPD4：LungCancer,vol.69,pp1-12(2010)NPD5：NatureRev.Cancer,vol.10,pp760-774(2010)
技术实现思路
技术问题如上所述，尽管期望EGFR抑制剂在癌症治疗中有效，但目前在临床中效果尚不足。因此，本专利技术的目的是提供一种强烈抑制EGFR的新化合物或其盐。本专利技术的另一目的是提供：抑制突变EGFR例如EGFR(d746-750)、EGFR(L858R)、EGFR(d746-750/T790M)、和EGFR(T790M/L858R)，但不抑制EGFR(WT)的新化合物；或其盐。问题的解决方案本专利技术的专利技术人已进行了深入研究以实现上述目的。结果，他们发现本专利技术的一组喹啉取代的化合物对EGFR具有优异的抑制活性且具有抑制癌细胞生长的作用，并且可用作癌症治疗药物。本专利技术的专利技术人因而实现了本专利技术。因此，本专利技术提供以下项。第1项.一种由下式(I)表示的化合物或其盐：其中基团是(1)由式A1表示的基团：(在式A1中，B是由表示的基团，[R1是氢原子或C1-C6烷基；且R2是由表示的基团，其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-C9杂芳基、可以被C1-C6烷基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基，或由表示的基团，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式(I)表示的化合物或其盐：其中基团是(1)由式A1表示的基团：在式A1中，B是由表示的基团，R1是氢原子或C1‑C6烷基；且R2是由表示的基团，其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、C1‑C6烷基、C6‑C12芳基、C4‑C9杂芳基、可以被C1‑C6烷基取代的氨甲基、或1‑哌啶子基甲基，或由表示的基团，其中R6表示氢原子或C1‑C6烷基，R7和R8相同或不同，并且各自表示氢原子或C1‑C6烷基；m是0或1；且n是1或2；(2)由式A2表示的基团：在式A2中，B和n如式A1中所定义；且R9是氢原子或C1‑C6烷基；或(3)由式A3表示的基团：在式A3中，B、m和n如式A1中所定义；且R10是C1‑C6烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.22 JP 2013-1727461.一种由下式(I)表示的化合物或其盐：
其中基团
是
(1)由式A1表示的基团：
在式A1中，B是
由表示的基团，
R1是氢原子或C1-C6烷基；且R2是
由表示的基团，
其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-
C9杂芳基、可以被C1-C6烷基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基，
或由表示的基团，
其中R6表示氢原子或C1-C6烷基，
R7和R8相同或不同，并且各自表示氢原子或C1-C6烷基；m是0或1；且n是1或2；
(2)由式A2表示的基团：
在式A2中，B和n如式A1中所定义；且R9是氢原子或C1-C6烷基；或
(3)由式A3表示的基团：
在式A3中，B、m和n如式A1中所定义；且R10是C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2是
由表示的基团，
其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、可以被C1-C6烷
基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基，
或由表示的基团，
其中R6表示氢原子或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R2是
由表示的基团，
其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、可以被甲基取代的氨甲基、
或1-哌啶子基甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中基团
是
(1)由式A1表示的基团：
在式A1中，B是
由表示的基团，
其中R1是氢原子或C1-C6烷基；且R2是由
表示的基团，
其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氢原子或卤原子，
R7和R8相同或不同，并且各自表示氢原子或C1-C6烷基；m是0或1；且n是1；或
(2)由式A2表示的基团：
在A2中，B和n如式A1中所定义；且R9是氢原子或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐，其中基团
是
(1)由式A1表示的基团：
在式A1中，B是由
表示的基团，
其中R1是氢原子；且R2是由
表示的基团，
其中R3、R4和R5各自表示氢原子，
R7和R8各自表示氢原子；m是0；且n是1；或
(2)由式A2表示的基团：
在式A2中，B和n如式A1中所定义；且R9表示C1-C6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自以下化合物：
(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)丙烯酰胺；
(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)甲基丙烯酰胺；
(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)丁-2-烯酰胺(E和Z的混合物)；
(S,E)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-3-氯丙烯酰胺；
(S,Z)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-3-氯丙烯酰胺；
(S,E)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)丙炔酰胺；
(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)丁-2-炔酰胺；
(S,E)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-
基)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺；
(R)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-7-基)
丙烯酰胺；
(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰
胺；
(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)
丙烯酰胺；
(R)-N-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇野贵夫，野野下克昌，岛村整，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP