硼酸衍生物及其治疗用途制造技术

本文公开了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其用途和制备。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景专利
本专利技术涉及化学和药物领域。更具体地，本专利技术涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于使用抗生素的压力，多种抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已尤为普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的B类酶是Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。D类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成为了新出现的多重耐药性威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶，例如OXA家族对破坏碳青霉烯型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.等.Crit.CareNurse2008,28,15；Perez,F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,1556)。这对将该类药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从二十世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了五“代”头孢菌素类的开发。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗了通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。KPC型的A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有报导。1996年在北卡罗来纳州第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在该区域已报导了若干在主要医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国报导了这些酶，并且近来报导了在德国突然爆发。用碳青霉烯类治疗抗性菌株可与差的预后相关。锌依赖的B类metallo-β-内酰胺酶主要是由VIM、IMP和NDM型表示。产生IMP和产生VIM的肺炎克雷伯氏菌分别在二十世纪九十年代的日本和2001年的南欧首次观察到。IMP阳性菌株在日本保持频发，并且其还引起中国和澳大利亚的医院爆发。然而产生IMP的肠杆菌在世界其余地方的传播似乎稍微有所限制。产生VIM的肠杆菌在地中海国家可频繁地被分离，达到希腊的传染比例。产生VIM的菌株保持低的在北欧和美国的分离。完全相反地，产生NDM的肺炎克雷伯氏菌分离菌的特性是从它们的中心(印度次大陆)，快速传播至西欧、北美、澳大利亚和远东。而且，NDM基因已扩散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多种物种。质粒表达的D类碳青霉烯酶属于OXA-48类型。2001年在土耳其首次检测到产生OXA-48的肺炎克雷伯氏菌。中东和北非仍然是感染的主要中心。然而，最近在印度、塞内加尔和阿根廷的产生OXA-48型的有机体的分离显示出全球扩张的可能性。OXA-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的细菌中的分离强调了OXA-48扩散的潜力。用碳青霉烯类处理产生任何一种这些碳青霉烯酶的菌株可与差的预后相关。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的抗性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对诸如美罗培南的碳青霉烯类的抗性。因此，需要改善的β-内酰胺酶抑制剂。概述本文所公开的一些实施方案包括具有式(I)结构的化合物：或其药物可接受的盐，其中：A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；Xa为-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)7-或-NR1-；Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，以及Rc选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者Rb和Rc连同介于中间的原子一起形成5-8元硼酯环，其任选地包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；Rd选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者当Rb不与Rc一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同介于中间的原子一起形成5-15元硼酯环或酰胺环，其任选地包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-；G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1a本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)结构的化合物：或其药物可接受的盐，其中：A选自C3‑10碳环基、C6‑10芳基、5‑10元杂芳基和5‑10元杂环基；Xa为‑C(ReRf)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑或‑NR1‑；Ra选自‑H、卤素、任选取代的‑C1‑6烷基、‑OH、‑C(O)OR、任选取代的‑O‑C1‑6烷基、‑NR1R2、‑N(OR3)R2、任选取代的‑S‑C1‑6烷基、‑C(O)NR1R2、‑S(O)2NR1R2、CN、任选取代的‑S(O)‑C1‑6烷基、任选取代的‑S(O)2‑C1‑6烷基和羧酸电子等排体；Rb选自‑H、卤素、任选取代的‑C1‑6烷基、‑OH、‑C(O)OR、任选取代的‑O‑C1‑6烷基、‑NR1R2、‑N(OR3)R2、任选取代的‑S‑C1‑6烷基、‑C(O)NR1R2、‑S(O)2NR1R2、‑CN、任选取代的‑S(O)‑C1‑6烷基、任选取代的‑S(O)2‑C1‑6烷基和羧酸电子等排体，以及Rc选自‑OH、任选取代的‑O‑C1‑6烷基、‑NR1R2和‑N(OR3)R2，或者Rb和Rc连同介于中间的原子一起形成5‑8元硼酯环，其任选地包含另外的1‑3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；Rd选自‑OH、任选取代的‑O‑C1‑6烷基、‑NR1R2和‑N(OR3)R2，或者当Rb不与Rc一起形成5‑8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同介于中间的原子一起形成5‑15元硼酯环或酰胺环，其任选地包含另外的1‑3个选自O、S和N的杂原子；Y选自‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑O‑、‑CH2‑和‑NR2‑；G选自‑NR1R2、‑N3、‑C(O)NR1R2、‑S(O)2NR1R2、‑SR3、‑OR3、‑CH2NR1C(O)R5、‑C(＝NOR3)‑X、C(＝NOR3)‑Z、‑C(O)OR3、‑C(O)NR1(OR3)、‑NR1(OR3)、‑NR1C(O)R5、‑NR1C(O)NR2R1a、‑NR1C(O)OR3、‑NR1S(O)2R3、‑NR1S(O)2NR2R1a、‑NR1NR2R1a、‑C(O)NR1NR2R1a、‑S(O)2NR1NR2R1a、‑C(＝NR1)R5、‑C(＝NR1)NR2R1a、‑NR1CR5(＝NR2)、‑NR1C(＝NR2)NR1aR2a、‑CN、被一个或多个R10任选取代的C1‑10烷基、被一个或多个R10任选取代的C2‑10烯基、被一个或多个R10任选取代的C2‑10炔基、被一个或多个R10任选取代的C3‑7碳环基、被一个或多个R10任选取代的3‑10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C6‑10芳基、被一个或多个R10任选取代的5‑10元杂芳基、被一个或多个R10任选取代的C1‑6亚烷基‑C3‑7碳环基、被一个或多个R10任选取代的C1‑6亚烷基‑3‑10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C1‑6亚烷基‑C6‑10芳基和被一个或多个R10任选取代的C1‑6亚烷基‑5‑10元杂芳基；Re和Rf各自独立地选自‑H、C1‑6烷基、‑OH、‑OC1‑6烷基、‑SC1‑6烷基、C3‑10环烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、‑NR1C(O)R5、‑NR1S(O)2R3、‑C(O)R5、‑C(O)OR3、烷基芳基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的‑O‑C6‑10芳基、‑CN、任选取代的5‑10元杂芳基、任选取代的‑O‑杂芳基、任选取代的3‑10元杂环基、‑S(O)R3、‑S(O)2R3、‑R1‑O‑C(O)OR3、或Re和Rf连同与其连接的碳一起形成C3‑8环烷基或4‑8元杂环基；R7存在1至5次并且各个R7独立地选自‑H、‑OH、卤素、‑CH3、‑CF3、C1‑C6烯基、C1‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C3‑C7碳环基、3‑10元杂环基、芳基、5‑10元杂芳基、氰基、C1‑C6烷氧基(C1‑C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和‑(CH2)m‑Y’‑(CH2)pM’，或者两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成5‑10元杂芳基；m和p独立地为0至3；Y’选自‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑O‑、‑CR5R6‑和‑NR1‑；M’选自‑C(O)NR1R2；‑C(O)NR1OR3；‑NR1C(O)R5；‑NR1C(O)NR2R1a；‑NR1C(O)OR3；‑NR1S(O)2R3；‑NR1S(O)2NR2R1a；‑C(＝NR1)R5；‑C(＝NR1)NR2R1a；‑NR1CR5(＝NR2)；‑NR1C(＝NR2)NR1aR2a；NR1R2；‑SO3R3；‑CN；被0‑2个取代基任选取代的C1‑4烷基，所述取代基选自‑OR3、‑NR1R2、卤素、‑C(O)NR1R2和‑NR1C(O)R5；被0‑2个取代基任选取代的C3‑10环烷基，所述取代基选自C1‑4烷基、‑OR3、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.01 US 62/019,7581.具有式(I)结构的化合物：或其药物可接受的盐，其中：A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；Xa为-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-；Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，以及Rc选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者Rb和Rc连同介于中间的原子一起形成5-8元硼酯环，其任选地包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；Rd选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者当Rb不与Rc一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同介于中间的原子一起形成5-15元硼酯环或酰胺环，其任选地包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-；G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、-CN、被一个或多个R10任选取代的C1-10烷基、被一个或多个R10任选取代的C2-10烯基、被一个或多个R10任选取代的C2-10炔基、被一个或多个R10任选取代的C3-7碳环基、被一个或多个R10任选取代的3-10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C6-10芳基、被一个或多个R10任选取代的5-10元杂芳基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基、被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和被一个或多个R10任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；Re和Rf各自独立地选自-H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的-O-C6-10芳基、-CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3、或Re和Rf连同与其连接的碳一起形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；R7存在1至5次并且各个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CH3、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、3-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，或者两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成5-10元杂芳基；m和p独立地为0至3；Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；NR1R2；-SO3R3；-CN；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；X为氢或任选取代的C1-9烷基；Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；R3为氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；各个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、-NH2、任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；各个n独立地为0-3。各个R10独立地为-(CH2)0-6R11；以及各个R11独立地选自C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6杂烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-C7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基-C1-C6-烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的芳基(C1-C6)烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基(C1-C6)烷基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；卤素；氰基；羟基；C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(醚)；芳氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；氨基；氨基(C1-C6)烷基；硝基；O-氨甲酰基；N-氨甲酰基；O-硫代氨甲酰基；N-硫代氨甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；S-亚磺酰氨基；N-亚磺酰氨基；C-羧基；O-羧基；酰基；氰酸酯；异氰酸酯；氰硫基；异氰硫基；磺酰基；氧代；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2。2.如权利要求1所述的化合物，其中：G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-6亚烷基-C3-7碳环基、任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的C1-6亚烷基-C6-10芳基和任选取代的C1-6亚烷基-5-10元杂芳基；R7存在1至5次并且各个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；以及各个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中各个R11独立地选自C1-C6烷基；卤代C1-6烷基；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；卤素；-CO-C1-4烷基；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-C1-6亚烷基-NR1R2；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的C3-7碳环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的3-10元杂环基；被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的6至10元芳基；以及被卤素、胺、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代的5-10元杂芳基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-NH-或-S-。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Rd为-OH。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Xa为-CH2-。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Rb为-OH。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Rc为-OH。12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(I’)的结构：或其药物可接受的盐。13.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(I-1)或式(I-2)的结构：或其药物可接受的盐，其中：J、L和M各自独立地选自CR7和N。14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成5-8元杂芳基环。15.如权利要求14所述的化合物，其中两个相邻的R7与任何介于中间的原子一起形成咪唑环。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R8为H并且R9为H。17.如权利要求6至16中任一项所述的化合物，其中：Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5-10元杂芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的5-10元杂环基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基和各个R1、R2、R1a、R2a、R3、R5和R6独立地选自-H和-C1-4烷基；以及R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和卤素。18.如权利要求6至16中任一项所述的化合物，其中：Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5-10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的5-10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；R选自-H、-Cl-9烷基、-CR5R6OC(O)Cl-9烷基和各个R1、R2、R1a、R2a、R3、R5和R6独立地选自-H和-C1-4烷基；以及R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OCl-4烷基、-SCl-4烷基和卤素。19.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：或其药物可接受的盐。20.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有(Ib)的结构：或其药物可接受的盐。21.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有式(Ic)的结构或其药物可接受的盐。22.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有(Id)的结构或其药物可接受的盐。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中Y为-CH2-、-O-或-S-。24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中Y为-O-或-S-。25.如权利要求13至22中任一项所述的化合物，其中：Y为-O-或-S-；G选自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂环丁烷和吡嗪，其各自被0-2个取代基任选取代，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-C1-6亚烷基-COOR3、-SR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5，其中G中的R1、R2和R5独立地选自-H和-C1-4烷基；以及J、L和M为CR7。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中n为0或1。27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中n为0。28.如权利要求1至8和12至27中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ie)的结构：或其药物可接受的盐，其中n为0；R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及p为0或1。29.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(If)的结构：或其药物可接受的盐，其中n为0；R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及p为0或1。30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的5-10元杂芳基。31.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的噻二唑。32.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的噻唑。33.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的咪唑。34.如权利要求30所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的三唑。35.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的3-10元杂环基。36.如权利要求35所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的氮杂环丁烷。37.如权利要求36所述的化合物，其中G为38.如权利要求35所述的化合物，其中G为被一个或多个R10任选取代的哌嗪。39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R10为R11。40.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R10为CH2R11、(CH2)2R11、(CH2)3R11或(CH2)4R11。41.如权利要求35所述的化合物，其中n为2并且G为42.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为-CONH2。43.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为-CN。44.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为-CH3。45.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为噻二唑。46.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被-NR1R2或-NR1C(O)R5任选取代的噻二唑，其中G中的Rl、R2和R5独立地为-H或-C1-4烷基。47.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被-NR1R2任选取代的三唑，其中G中的Rl和R2独立地为-H或-C1-4烷基。48.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被C1-4烷基任选取代的三唑。49.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被甲基任选取代的四唑。50.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为被-C1-6亚烷基-COOH任选取代的三唑。51.如权利要求50所述的化合物，其中G为被-(CH2)3-COOH任选取代的三唑。52.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为吡啶。53.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为噻唑。54.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为苯基。55.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中G为氮杂环丁烷。56.如权利要求13至24中任一项所述的化合物，其中：Y为-S-；n为1或2；G为-C(O)NR1R2；以及J、L和M为CR7。57.如权利要求13至23中任一项所述的化合物，其中：Y为-CH2-；n为0至2；G为-C(O)NR1R2；以及J、L和M为CR7。58.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ig)或(Ih)的结构：或其药物可接受的盐，其中n为0；各个Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自N、NR12、O、S和CR12，条件是选择Z1至Z4以形成五元芳族环；各个R12独立地为H或(CH2)0-5R11；以及各个R11独立地选自C1-C6烷基；卤代C1-6烷基；-OR3；-C1-6亚烷基-COOR3；-SR3；卤素；-CO-C1-4烷基；C(O)NR1R2；-NR1R2；-NR1(CH2)0-4COR5；-NR1(CH2)0-4C(＝NR2)R5；-NR1-CH-[(CH2)0-4-NR1aR2a]2；-NR1-(CH2)1-5-R3；-NR1(CH2)1-4-NR1aR2a；-N[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4C(＝NR1)R5；-S(CH2)1-4-R3；-S(CH2)0-4-NR1R2；-S-CH-[(CH2)0-4-NR1R2]2；-S[(CH2)1-4-NR1R2]2；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基；-S(CH2)0-4-3-10元杂环基-NR1R2；-S(CH2)0-4-5-10元杂芳基-NR1R2；-S(O)2NR1R2；以及-O-...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉亚·K·雷迪，托马兹·格林卡，马克西姆·托特拉夫，斯科特·海克尔，奥尔加·罗德尼，
申请(专利权)人：莱姆派克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US