硼酸衍生物及其治疗用途制造技术

本文公开了抗微生物化合组合物、药物组合物、其用途及制备。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景专利
本专利技术涉及化学和药物领域。更具体地，本专利技术涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗试剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至十九世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于使用抗生素的压力，多种耐药性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素耐药菌株的增加在大医院和护理中心已尤为普遍。耐药性菌株增加的后果包括较高的发病率和死亡率、较长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，且较低频率遇到的B类酶为Zn-依赖性。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和种类之内和之间转移。细菌耐药性的快速扩散和多重耐药性菌株的进化严重限制了β-内酰胺的可用的治疗选择。表达D类β-内酰胺酶的细菌菌株例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成为新兴的多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶例如OXA家族对破坏碳青霉烯类型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.；等.Crit.CareNurse2008,28,15；Perez,F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,1556)。这对将该分类中的药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，编目的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从十九世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了开发五“代”头孢菌素类。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代进化而产生的耐药性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。A类KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有所报道。在1996年北卡罗来纳州中第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在此已报道了若干大医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国中报道了这些酶，并且近来报道了在德国突然蔓延。用碳青霉烯类治疗耐药性菌株可与不良结果相关。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的耐药性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的耐药性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对碳青霉烯类例如美罗培南的耐药性。因此，需要改善的β-内酰胺酶抑制剂。专利技术概述本文所公开的一些实施方案包含具有式(I)或者式(II)结构的化合物：或者或其药学上可接受的盐，其中：Ra独立地选自氢；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-7环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及Rb独立地选自氢；-OH；-C(O)G；-C(O)OG；-S(O)2G；-C(＝NR1R2)G；-C(＝NOR3)G；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-O-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-S-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C8环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环，其任选地包含选自O、S或者N的另外1-3个杂原子；G选自氢；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-(CH2)n-Y-Z；-O-(CH2)n-C(O)NR1R2；-SR3；-P(O)R1R2；-CH2NR1C(O)R6；-C(＝NOR3)-Z；-C(O)OR3；-C(O)-Z；-S(O)2R3；-C(O)NR1OR3；-NR1(OR3)；-NR1C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I或者式II的结构的化合物：或者或其药学上可接受的盐，其中：Ra独立地选自氢；C1‑C6烷基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3‑7环烷基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6‑C10芳基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5‑10元杂芳基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3‑10元杂环基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及Rb独立地选自氢；‑OH；‑C(O)G；‑C(O)OG；‑S(O)2G；‑C(＝NR1R2)G；‑C(＝NOR3)G；C1‑C6烷基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；‑O‑C1‑C6烷基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；‑S‑C1‑C6烷基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3‑C8环烷基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6‑C10芳基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5‑10元杂芳基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3‑10元杂环基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成5‑8元杂环或杂芳基环，其任选地包含选自O、S或者N的另外1‑3个杂原子；G选自氢；‑NR1R2；‑CH2N3；‑CH2CN；‑C(O)NR1R2；‑CH(＝CH‑R6)R7；‑CH2C(O)NR1R2；‑CH2S(O)2NR1R2；‑(CH2)n‑Y‑Z；‑O‑(CH2)n‑C(O)NR1R2；‑SR3；‑P(O)R1R2；‑CH2NR1C(O)R6；‑C(＝NOR3)‑Z；‑C(O)OR3；‑C(O)‑Z；‑S(O)2R3；‑C(O)NR1OR3；‑NR1(OR3)；‑NR1C(O)R6；‑NR1C(O)NR2R1a；‑NR1C(O)OR3；‑NR1S(O)2R3；‑NR1S(O)2NR2R1a；‑NR1NR2R1a；‑C(O)NR1NR2R1a；‑S(O)2NR1NR2R1a；‑C(＝NR1)R6；‑C(＝NR1)NR2R1a；‑NR1CR6(＝NR2)；‑NR1C(＝NR2)NR1aR2a；C1‑C10烷基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2‑C10烯基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2‑C10炔基，其由选自‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3‑C7碳环基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5‑10元杂环基，其由选自C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、氨基、‑C(O)‑氨基、‑S(O)2‑氨基、羟基、氰...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.19 US 62/000,4001.具有式I或者式II的结构的化合物：或者或其药学上可接受的盐，其中：Ra独立地选自氢；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-7环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及Rb独立地选自氢；-OH；-C(O)G；-C(O)OG；-S(O)2G；-C(＝NR1R2)G；-C(＝NOR3)G；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-O-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-S-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C8环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环，其任选地包含选自O、S或者N的另外1-3个杂原子；G选自氢；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-(CH2)n-Y-Z；-O-(CH2)n-C(O)NR1R2；-SR3；-P(O)R1R2；-CH2NR1C(O)R6；-C(＝NOR3)-Z；-C(O)OR3；-C(O)-Z；-S(O)2R3；-C(O)NR1OR3；-NR1(OR3)；-NR1C(O)R6；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-NR1NR2R1a；-C(O)NR1NR2R1a；-S(O)2NR1NR2R1a；-C(＝NR1)R6；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR6(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；n为0至3；Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-CR6R7-、-O-CR6R7-和-NR1-；Z选自氢；CONR1R2；-COOH；C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、-COOH和卤素的一个或多个取代基任选取代；Q为羧酸、羧酸前药部分或者羧酸电子等排体；R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H；羟基；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-8元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；R3为氢；羟基；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基、5-10元杂芳基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-C1-C10烷基-COOH，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-8元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；R4选自羟基、-C(O)R6、-C(O)NR1R2、-C(O)NR1OR3、-NR1C(O)R6、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-C(＝NR1)R6、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR6(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C10芳氧基、巯基(氢硫基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地为0至3；Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)R1-、-O-、-CR6R7-和-NR1-；M’选自氢；羟基；-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R6；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R6；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR6(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；-COOH；C1-C4烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-10环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及4-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；各个R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、OR3、-SR3、卤素、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基和-CF3；以及各个R6和R7独立地选自氢；羟基；氨基；-C(O)-氨基；-S(O)2-氨基；-O-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；-S-C1-C6烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10烯基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C2-C10炔基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；3-8元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中Rb为-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(＝NR1R2)G或者-C(＝NOR3)G。3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式Ia或者式IIa的结构：或者或其药学上可接受的盐，其中：G选自氢；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-CH2C(O)OR3；-CH2-Y-Z；-SR3；-P(O)R1R2；C1-C10烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-C7碳环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；R1、R2、R1a、R2a、R6和R7各自独立地选自氢、羟基和C1-C4烷基；以及R3选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6杂环。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有(Ia)的结构：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其具有(Ia-1)的结构：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其具有(Ia-2)的结构：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5为氢。8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中至少一个R5为卤素。9.如权利要求8所述的化合物，其中至少一个R5为-F。10.如权利要求8所述的化合物，其中至少一个R5为-Cl。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C1-C6杂烷基、5-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、氰基、羟基、-OR3、-SR3、-S(O)2M’、-P(O)R1M’和卤素。12.如权利要求11所述的化合物，其中R4为-SO3H。13.如权利要求11所述的化合物，其中R4为-PO3H2。14.如权利要求11所述的化合物，其中R4为卤素。15.如权利要求12所述的化合物，其中R4为F。16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为Cl、Me、-CF3或者-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，其中m和p都为0。17.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，其中：m为0；p为0至3；以及Y’为O或者S。18.如权利要求16或17所述的化合物，其中M’为氢；羟基；-C(O)NR1R2；COOH；C1-C4烷基，其由选自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C3-10环烷基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；C6-C10芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；5-10元杂芳基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代；以及4-10元杂环基，其由选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羟基、氰基、叠氮基和卤素的一个或多个取代基任选取代。19.如权利要求18所述的化合物，其中R4为-O-C(O)NR1R2，并且R4中的R1和R2各自独立地选自氢和羟基。20.如权利要求19所述的化合物，其中R1为氢并且R2为氢或者羟基。21.如权利要求18所述的化合物，其中R4为-S-C1-C6烷基、-S-C1-C6环烷基或者-S-C1-C6杂环。22.如权利要求21所述的化合物，其中R4为-S-CH3。23.如权利要求21所述的化合物，其中R4为24.如权利要求18所述的化合物，其中R4为-O-C1-C6烷基。25.如权利要求24所述的化合物，其中R4为-OCH3。26.如权利要求18所述的化合物，其中R4为27.如权利要求18所述的化合物，其中R4为-S-CH2-C(O)-NH2。28.如权利要求18所述的化合物，其中R4为-S-CH2-CH2-OH。29.如权利要求18所述的化合物，其中R4为30.如权利要求18所述的化合物，其中R4为31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、羟基和-C1-C4烷基。32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中Q为-COOR，并且R选自氢、C1-9烷基、-CR6R7OC(O)C1-9烷基、-CR6R7OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和33.如权利要求32所述的化合物，其中R为H。34.如权利要求32所述的化合物，其中R为-CR6R7OC(O)C1-C9烷基。35.如权利要求34所述的化合物，其中R为-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH2CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2或者-CH2OC(O)C(CH3)3。36.如权利要求32所述的化合物，其中R为-CR6R7OC(O)OC1-C9烷基或者37.如权利要求36所述的化合物，其中R为-CH2OC(O)OCH(CH3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉亚·雷迪，托马兹·格林卡，斯科特·海克尔，马克西姆·托特拉夫，奥尔加·罗德尼，
申请(专利权)人：莱姆派克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US