用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物及其药用盐，其中A、R1、R2和R3如本文中所述的。本发明专利技术还涉及式(I)的化合物的制备、包含其的药物组合物及其作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】简介本专利技术提供作为SMN2基因剪接调节剂的化合物，其制备，包含其的药物组合物及它们用作用于治疗脊髓性肌萎缩(spinalmuscularatrophy，SMA)的药物的用途。特别地，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药用盐其中A、R1、R2和R3如本文中所述。
技术介绍
脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA最常见的形式是由运动神经元生存(SMN)基因中的突变所引起的，并且表现为影响从婴儿到成年人的广泛严重性(Crawford和Pardo,Neurobiol.Dis.,1996,3:97)。婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程与运动神经元细胞恶化速度以及所造成的无力严重性直接相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，但是他们可能需要广泛的医疗支撑，尤其是那些处于病症谱的更严重末期的患者。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。(a)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。(b)l型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmanndisease))在0至6个月出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。(c)2型SMA(过渡SMA)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。(d)3型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welanderdisease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。(e)4型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期晚期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。己通过对染色体5q中复杂区域的连锁分析获得SMN基因图谱。在人类中，该区域含有约50万个碱基对(kb)倒转复制，从而导致产生了两种几乎相同的SMN基因拷贝。SMA是由两个染色体上基因(SMN1)的端粒拷贝的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失所引起的。然而，所有患者保留了基因(SMN2)的着丝粒拷贝，并且SMA患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性负相关；即SMA不太严重的患者具有更多的SMN2拷贝。尽管如此，由于外显子7中翻译沉默的C向T的突变所引起的外显子7的选择性剪接，SMN2不能完全补偿SMN1功能的损失。因此，由SMN2产生的大部分转录物缺乏外显子7(Δ7SMN2)并且编码具有受损的功能并且被快速降解的截短的SMN蛋白。SMN蛋白被认为在RNA加工和代谢中起作用，其具有良好鉴定的介导被称为snRNP的特定种类的RNA-蛋白质复合物组装的功能。在运动神经元中，SMN可以具有其他功能，然而，它在防止运动神经元选择性退化中的作用尚未得到很好的确认。在大多数情况下，基于临床症状并且通过至少一个SMN1基因拷贝测试的存在来诊断SMA。然而，在约5％的病例中，SMA是由除SMN1失活之外的基因突变所引起的，这些基因中的一些是己知的而其他的尚未确定。在一些情况下，当SMN1基因测试不可行或者未显示任何异常时，其他测试如肌电描记术(EMG)或肌肉活组织检查可以被指示。目前，SMA患者的医疗护理限于支持疗法，包含呼吸、营养和康复护理；尚无己知的药物能够解决该疾病的根本病因。目前对SMA的治疗由预防和控制慢性运动单元丧失的继发作用组成。l型SMA中的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，这是大部分病例中造成死亡的原因。尽管一些患有SMA的婴儿生长至成年，但是1型SMA患者的预期寿命少于两年。己开发了几种SMA小鼠模型。具体地，SMNΔ外显子7(Δ7SMN)模型(Le等人,Hum.Mol.Genet.,2005,14:845)携带SMN2基因和Δ7SMN2cDNA的几个拷贝并且再现了1型SMA的多种表型特征。Δ7SMN模型可以用于SMN2表达研究以及运动功能和存活的评价。C/C-等位基因小鼠模型(JacksonLaboratory品系#008714,TheJacksonLaboratory,BarHarbor,ME)提供了不太严重的SMA疾病模型，其中小鼠具有低水平的SMN2全长(FLSMN2)mRNA和SMN蛋白。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和经过选择性剪接的混合mSMNl-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。由于对SMA的遗传基础和病理生理学的了解增加，己开发了几种治疗策略，但是均尚未在临床中显示成功。使用病毒递送载体的对SMN1的基因置换和使用分化的SMN1+/+干细胞的细胞置换己在SMA动物模型中显示出效力。在这些方法可以应用于人之前，需要更多研究以确定安全性和免疫应答和解决在新生儿阶段开始治疗的要求。利用合成核酸作为治疗剂：(i)靶向SMN2前mRNA中的序列元件并使剪接反应的结果转向产生全长SMN2mRNA的反义寡核苷酸(Passini等人,Sci.Transl.Med.,2011,3:72ra18；以及Hua等人,Nature,2011,478:123)；和(ii)提供在剪接期间替换突变体片段的完全功能性RNA序列并产生全长SMN1mRNA的反式剪接RNA分子(Coady和Lorson,JNeurosci.,2010,30:126)还实现了培养细胞中SMN2的选择性剪接的修正。正在研究的其他方法包括寻找提高SMN水平、增强残余SMN功能或补偿其损失的药物。氨基糖苷类己显示通过促进异常终止密码予的翻译通读来增强由Δ7SMN2mRNA产生的稳定SMN蛋白的表达，但是其具有较差的中枢神经系统渗透并且在反复剂量施用后是有毒的。化疗剂如阿柔比星(aclarubicin)己显示增加细胞培养物中的SMN蛋白；然而，这些药物的毒性特征阻止在SMA患者中的长期使用。正在临床研究的用于治疗SMA的一些药物包括转录激活剂如组蛋白去乙酰化酶(“HDAC”)抑制剂(例如，丁酸酯、丙戊酸和羟基脲)以及mRNA稳定剂(来自Repligen的mRNA脱帽抑制剂RG3039)，其旨在增加从SMN2基因转录的总RNA的量。然而，HDAC抑制剂或mRNA稳定剂的使用不能解决造成SMA的根本原因，并且在人中可能导致转录和基因表达的全局性提高，这具有潜在的安全性问题。在一种替代方法中，己选择神经保护剂如奥利索本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1是氢或C1‑7‑烷基；R2是氢、氰基、C1‑7‑烷基、C1‑7‑卤代烷基或C3‑8‑环烷基；R3是氢、C1‑7‑烷基或C3‑8‑环烷基；A是N‑杂环烷基或NR12R13，其中N‑杂环烷基包含1或2个氮环原子并且任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R12是包含1个氮环原子的杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R13是氢、C1‑7‑烷基或C3‑8‑环烷基；R14独立地选自氢、C1‑7‑烷基、氨基、氨基‑C1‑7‑烷基、C3‑8‑环烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1‑7‑亚烷基；前提是，如果A是仅包含1个氮环原子的N‑杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基‑C1‑7‑烷基；及其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 US 61/993,8391.式(I)的化合物其中R1是氢或C1-7-烷基；R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；A是N-杂环烷基或NR12R13，其中N-杂环烷基包含1或2个氮环原子并且任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R12是包含1个氮环原子的杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R13是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；R14独立地选自氢、C1-7-烷基、氨基、氨基-C1-7-烷基、C3-8-环烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1-7-亚烷基；前提是，如果A是仅包含1个氮环原子的N-杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基-C1-7-烷基；及其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢或C1-7-烷基；R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；A是包含1或2个氮环原子的N-杂环烷基，其中N-杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R14独立地选自氢、C1-7-烷基、氨基、氨基-C1-7-烷基、C3-8-环烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1-7-亚烷基；前提是，如果A是仅包含1个氮环原子的N-杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基-C1-7-烷基；及其药用盐。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1是C1-7-烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-7-烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是氢或甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是氢或C1-7-烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是氢或甲基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R12是任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代的哌啶基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R13是氢或C1-7-烷基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R13是氢或甲基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R14独立地选自C1-7-烷基和杂环烷基或两个R14一起形成C1-7-亚烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R14独立地选自甲基、乙基和吡咯烷基或两个R14一起形成亚乙基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中权利要求1中所限定的A中的N-杂环烷基或R12中的杂环烷基的进一步的特征在于一个环氮原子是碱性的。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是其中X是N或CH；R4是氢、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；R5是氢或C1-7-烷基；R6是氢或C1-7-烷基；R7是氢或C1-7-烷基；R8是氢或C1-7-烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-8-环烷基；R13是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；n是0、1或2；m是0、1、2或3；或R4和R5一起形成C1-7-亚烷基；或R4和R7一起形成C1-7-亚烷基；或R5和R6一起形成C2-7-亚烷基；或R5和R7一起形成C1-7-亚烷基；或R5和R9一起形成C1-7-亚烷基；或R7和R8一起形成C2-7-亚烷基；或R7和R9一起形成C1-7-亚烷基；或R9和R10一起形成C2-7-亚烷基；前提是，如果X是CH，则R4是-(CH2)m-NR9R10；并且前提是，如果X是N并且R4是-(CH2)m-NR9R10，则m是2或3。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中A是其中X是N或CH；R4是氢、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；R5是氢或C1-7-烷基；R6是氢或C1-7-烷基；R7是氢或C1-7-烷基；R8是氢或C1-7-烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-8-环烷基；n是0、1或2；m是0、1、2或3；或R4和R5一起形成C1-7-亚烷基；或R4和R7一起形成C1-7-亚烷基；或R5和R6一起形成C2-7-亚烷基；或R5和R7一起形成C1-7-亚烷基；或R5和R9一起形成C1-7-亚烷基；或R7和R8一起形成C2-7-亚烷基；或R7和R9一起形成C1-7-亚烷基；或R9和R10一起形成C2-7-亚烷基；前提是，如果X是CH，则R4是-(CH2)m-NR9R10；并且前提是，如果X是N并且R4是-(CH2)m-NR9R10，则m是2或3。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中X是N。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中n是1。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R4是氢、甲基或-(CH2)m-NR9R10。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4是氢。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R5是氢、甲基或乙基。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R6是氢或甲基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R6是氢。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R7是氢或甲基。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R8是氢。27.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中m是0。28.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R4和R5一起形成亚丙基。29.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R5和R6一起形成亚乙基。30.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R9和R10一起形成亚丁基。31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中A选自下组：其中R4、R5、R6、R7、R8和R13如权利要求1至30中任一项所限定，并且其中R11是氢或C1-7-烷基。32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中A选自下组：其中R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1至31中任一项所限定，并且其中R11是氢或C1-7-烷基。33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中A选自下组中的基团：哌嗪基、二氮杂环庚基、吡咯烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，所述基团各自任选地被1、2、3或4个选自如权利要求1至32中任一项所限定的R14的取代基取代。34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中A选自下组中的基团：哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷-1-基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基，所述基团各自任选地被1或2个选自如权利要求1至33中任一项所限定的R14的取代基取代。35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中A是NR12R13，其中R12和R13如权利要求1至31中任一项所述。36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中A是其中R4、R5、R6、R7、R8和R13如权利要求1至31中任一项所限定。37.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中A选自下组：38.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中A选自下组：39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈萨内·拉特尼，卢克·格林，尼古拉·A·纳雷什金，玛丽亚·L·威特尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，PTC治疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH