对映选择性合成Vinca类生物碱的方法技术

本发明专利技术公开了对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，通过金催化氧化端炔构建季铵盐，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。在Vinca生物碱的合成中，通过调整重排反应条件，可一锅串联金催化、重排反应，经后续转化完成对映纯Vinca生物碱的合成。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。

Method for enantioselective synthesis of Vinca alkaloids

The invention discloses a method for enantioselective synthesis of Vinca alkaloids, gold by catalytic oxidation of terminal alkynes to construct quaternary ammonium salt, developed a novel small molecule catalyzed Stevens rearrangement reaction of key enantiopure Iboga alkaloids clathrate framework. In the synthesis of Vinca alkaloids, by adjusting the rearrangement reaction conditions, the synthesis of pure Vinca alkaloids can be achieved by a series of gold catalyzed and rearrangement reactions. At the same time, the key intermediates of the rearrangement reaction can also be used to make various derivatization products. At the same time, the reaction is simple and can be widely used in the synthesis.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成领域，涉及一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Vinca类生物碱的方法。
技术介绍
Vinblastine是最成功的微管靶向药物之一，它属于双吲哚生物碱家族——vinca生物碱家族。Vinca家族中包括5个抗癌药物，并且被用于针对液体和固体肿瘤的单一疗法和联合治疗法中。Vinblastine在自然界中丰度较低，提取困难，价格高昂。合成Vinca类天然产物中大部分合成路线冗长，成本较高，效率低下，难以进行结构改造。多数合成路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Vinca类生物碱(即Vinblastine及其衍生物)的方法，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，包括以下步骤：1)在PPh3CH2RBr(R＝Me,Et或n-Pr)的THF溶液中于加入叔丁醇钾，搅拌至溶液变为橙色，然后加入化合物17的THF溶液并搅拌1-24h，使用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，有机层合并后干燥，纯化得到化合物18；2)在化合物18的甲醇溶液中加入PtO2，将反应容器中气体置换为氢气，搅拌3-24h。过滤，洗涤。除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。得到化合物19；或者在化合物18的2,2,2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化铁，搅拌0.5–6h，得到vindoline溶液。同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁(III)与水的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10-40min。在0℃下，将vindoline溶液加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠的水溶液。搅拌15-60min，使用28-30％氨水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20，各化合物的化学式如下所示：本专利技术反应中，除非特别指明，否则，均在室温(20～30℃)下进行。进一步地，在化合物16的有机溶剂溶液中依次加入质子酸和有机N-氧化物，所有底物溶解后加入Au(I)催化剂和Ag(I)盐至反应混合物中，转化完全后加入弱碱，搅拌至化合物17出现；化合物16的化学式如下所示：进一步地，上述步骤还包括：化合物17出现后，将反应混合物使用CH2Cl2萃取，有机相合并后，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，上述步骤中，质子酸和有机N-氧化物与化合物16的摩尔比为：(2～4)：(1.5～3)：1，加入的Au(I)催化剂和Ag(I)盐占底物溶解后的反应混合物的摩尔百分数均为1％～10％。进一步地，化合物16通过以下方法合成：在化合物15的CH2Cl2溶液中加入化合物S6和Me3O+BF4-，搅拌4-24h。冷却至0℃，缓慢加入MeOH，再加入硼氢化钠，搅拌15-60min，使用弱碱性水溶液(如饱和NaHCO3溶液)淬灭，不溶于水的有机溶剂(如CH2Cl2)萃取，有机层合并后洗涤，干燥，纯化得到化合物16；化合物S6和15的化学式如下所示：进一步地，有机层合并后使用饱和NaCl洗涤，并用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，化合物S6，Me3O+BF4-和硼氢化钠与化合物15的摩尔比为：(3～4)：(2～3)：(0.3～0.5)：1。进一步地，化合物15通过以下方法合成：a)在化合物13的CH2Cl2溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP，搅拌1-24h，然后反应混合物以CH2Cl2稀释，以弱酸性水溶液(如饱和NH4Cl溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如CH2Cl2)萃取，有机相合并后，洗涤，干燥，纯化得到化合物14；b)在化合物14的THF溶液中于-78℃缓慢滴加强碱性有机碱(如LDA)，反应混合物于该温度下搅拌0.5-1.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅拌2-24h。反应混合物用弱酸性水溶液(如饱和NH4Cl溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。有机相合并后，洗涤，干燥，除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中，室温下逐滴加入三氟乙酸，反应混合物于室温下搅拌4-24h，除去溶剂，剩余物纯化得到化合物15；化合物13和14的化学式如下所示：进一步地，步骤a)中，有机相合并后，用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，步骤a)中，根据化学反应系数配比，二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP与化合物13的摩尔比为：(1.5～4)：(1～1.5)：(0.5～1.5)：1。进一步地，步骤b)中，有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水NaSO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂；反应混合物于室温下搅拌6-24h后使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，步骤b)中，强碱性有机碱和3-溴丙炔与化合物14的摩尔比为：(1～1.3)：(2～4)：1，三氟乙酸与剩余物(即强碱性有机碱和3-溴丙炔与化合物14反应后的剩余物)的摩尔比为：(4～8)：1。进一步地，步骤1)中，有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。进一步地，步骤1)中，PPh3CH2RBr和叔丁醇钾与化合物17的摩尔比为：(2～4)：(2～4)：1。进一步地，步骤2)中，生成化合物19时，将室温下搅拌3-24h后得到的混合物通过硅藻土过滤，使用乙酸乙酯洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，步骤2)中，生成化合物20时，有机层合并后使用Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。进一步地，步骤2)中，化合物S7，六水合三氯化铁与化合物18的摩尔比为：(1～1.5)：(3～8)：1，参与反应生成vindoline溶液的每摩尔化合物18，加入其20～40摩尔倍数的六水合草酸铁溶液中，再加入其(即前述反应生成vindoline溶液的每摩尔化合物18)10～15摩尔倍数的硼氢化钠的水溶液。上述方法的反应式可概括如下：(金催化氧化端炔构建季铵盐,串联有机小分子催化Stevens重排，后续反应生成dihydrocatharanthine&Vinblastine及其衍生物)本专利技术的技术效果如下：上述几种Iboga类天然产物的对映选择性合成通过金催化氧化端炔构建季铵盐，串联新型小分子催化的Stevens重排反应区别于前人的研究结果，在合成的后期构建具有笼状结构的七元环，选择性切断C-N键，生成C-C键。从季铵盐出发，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。在Vinca生本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，包括以下步骤：1)在PPh3CH2RBr，R＝Me,Et或n‑Pr的THF溶液中于加入叔丁醇钾，搅拌至溶液变为橙色，然后加入化合物17的THF溶液并搅拌1‑24h，使用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，有机层合并后干燥，纯化得到化合物18；2)在化合物18的甲醇溶液中加入PtO2，将反应容器中气体置换为氢气，搅拌3‑24h，过滤，洗涤，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物19；或者在化合物18的2,2,2‑三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化铁，搅拌0.5–6h，得到vindoline溶液，同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁(III)与水的混合物冷却至0℃，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10‑40min，在0℃下，将vindoline溶液加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠的水溶液，搅拌15‑60min，使用28‑30％氨水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20，各化合物的化学式如下所示：

【技术特征摘要】
1.对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，包括以下步骤：
1)在PPh3CH2RBr，R＝Me,Et或n-Pr的THF溶液中于加入叔丁醇钾，搅拌至溶液变为
橙色，然后加入化合物17的THF溶液并搅拌1-24h，使用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，有机层
合并后干燥，纯化得到化合物18；
2)在化合物18的甲醇溶液中加入PtO2，将反应容器中气体置换为氢气，搅拌3-24h，过
滤，洗涤，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物19；或者
在化合物18的2,2,2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化铁，搅
拌0.5–6h，得到vindoline溶液，同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁(III)与水的混合物
冷却至0℃，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10-40min，在0℃下，将vindoline溶液加入
该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠的水溶液，搅拌15-60min，使用28-30％氨水淬灭，
二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20，
各化合物的化学式如下所示：
2.如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，化合物17通过
以下方法合成：在化合物16的有机溶剂溶液中依次加入质子酸和有机N-氧化物，所有底物溶
解后加入Au(I)催化剂和Ag(I)盐至反应混合物中，转化完全后加入弱碱，搅拌至化合物17出
现；化合物16的化学式如下所示：
3.如权利要求2所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，还包括：化合

\t物17出现后，将反应混合物使用CH2Cl2萃取，有机相合并后，使用无水Na2SO4干燥，使用旋
转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。
4.如权利要求2所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，化合物16通过
以下方法合成：在化合物15的CH2Cl2溶液中加入化合物S6和Me3O+BF4-，搅拌4-24h，冷却
至0℃，缓慢加入MeOH，再加入硼氢化钠，搅拌15-60min，使用弱碱性水溶液淬灭，N不溶
于水的有机溶剂萃取，有机层合并后洗涤，干燥，纯化得到化合物16；化合物S6和的化学式
如下所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：张云，薛一斌，李刚，袁浩森，罗佗平，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11