以叶酸为靶向基团的光敏药物的合成和应用制造技术

本发明专利技术选择小分子叶酸作为靶向集团和Pyro相连接。由于叶酸的水溶性以及linker中的亲水基团，连接物能够提高Pyro的水溶性质和药代动力学特性，进而提高光动力治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及简称为FA-Pyro的光敏药物的合成以及在肿瘤光动力治疗方面的应用。
技术介绍
目前，临床上治疗癌症的方法主要包括放疗、化疗和手术治疗三种手段。然而，这些传统的治疗方法在杀伤肿瘤组织的同时，也会损伤机体正常的组织、造成全身的毒性。光动力治疗(PhotodynamicTherapy,PDT)，作为临床上应用的一种微创型治疗策略越来越受到重视。PDT发挥治疗作用需要结合下列三要素：1、能够在肿瘤组织中富集的光敏剂；2、激发该光敏剂所须的特定波长的光；3、氧气(O2)。当通过特定波长的光激发光敏剂时，其利用组织中的O2产生单线态氧，从而产生一系列的光化学及光生物学过程导致肿瘤组织不可逆的光敏损伤(Dolmansetal.,2003；Doughertyetal.,1998；Sharmanetal.,1999)。研究发现，PDT还具备其它重要特性，例如：PDT可以重复给药治疗而不会产生耐药性问题(Hopper,2000；Nseyoetal.,1998)；能够激活机体的抗肿瘤免疫反应(Anzengruberetal.,2015；Castanoetal.,2006；MrozandHamblin,2008；Triesscheijnetal.,2006)；PDT由于其光学特性也可以作为诊断试剂，从而实现肿瘤的诊断和治疗一体化(JosefsenandBoyle,2012)。因此,PDT已经成为一种越来越重要的肿瘤治疗方法。然而，由于缺乏理想的光敏剂，限制了光动力治疗作为一线的肿瘤治疗方法的应用。(Dettyetal.,2004；Fayteretal.,2010；Kinsellaetal.,2001。尽管，USFDA已经批准了一些光敏类药物进入临床使用，并且很多的光敏剂正在进行临床前研究(Agostinisetal.,2011),目前，这些都不是理想的用于光动力治疗的光敏药物。这些光敏药物普遍不能有效的产生活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)或者由于有限的肿瘤富集能力使得其对正常的组织产生损伤(Majumdaretal.,2014)。虽然PDT治疗可以通过光照的选择进行局部的治疗，但是使光敏剂在肿瘤组织中靶向高效的富集对于提高光动力治疗效果非常的关键(Kuimovaetal.,2007；Mitsunagaetal.,2011；Sharmanetal.,2004)。光敏剂在肿瘤组织中高效的靶向富集具有能够精确的杀伤肿瘤细胞，降低给药剂量，避免皮肤毒性等优势(Cellietal.,2010；Stefflovaetal.,2007)。焦脱镁叶绿酸a(Pyropheophorbidea,Pyro)是一种非常有潜力的光敏剂。与正在临床上使用的光敏药物photofrin相比(消光系数：1170Lmol-1cm-1，630nm)(VanGeeletal.,1995),Pyro的单线态氧荧光量子产率约为50％，并且在更长的波长(668nm)下的消光系数是Photofrin的3倍以上(3.79×104Lmol-1cm-1)(Jasinski,2009；Lovelletal.,2010；SunandLeung,2002)。但是，Pyro肿瘤定位能力有限，水溶性差等缺点使得其会对正常的组织造成损伤，导致严重的光毒性，阻碍了其在临床上的应用(Jasinski,2009)。将Pyro和与具有肿瘤靶向能力的配体相连接能够选择性的将Pyro投递到肿瘤组织，从而能够更高效的进行靶向光动力治疗。此外，Pyro和靶向配体相连接还能够显著改善Pyro的水溶性，提高其药代动力学性质(Birdetal.,1995；Kuimovaetal.,2007；Majumdaretal.,2014；Mitsunagaetal.,2011；Springetal.,2014)。研究发现，叶酸受体普遍高表达于多数肿瘤细胞表面(Dettyetal.,2004；LowandKularatne,2009；SudimackandLee,2000)，叶酸与叶酸受体的亲和力高达0.1～1nM(KamenandCapdevila,1986；KamenandSmith,2004；McHughandCheng,1979),此外，叶酸不具有免疫原性和具有更好的肿瘤组织穿透能力(HilgenbrinkandLow,2005；LuandLow,2002；Mahatoetal.,2011；Schneideretal.,2005；Xinetal.,1992)。因此，小分子叶酸可以作为理想的肿瘤靶向分子。目前，叶酸作为靶向配体已经被广泛的应用于肿瘤成像和治疗领域(Amatoetal.,2013；Naumannetal.,2013)。叶酸和异硫氰酸荧光素连接物(folate-FITC，EC17),已经进入到了临床II的实验，其作为一种荧光探针在卵巢癌手术治疗过程中提供实时的指导(Tummersetal.,2016；VanDametal.,2011)。99mTc和叶酸相连接(Etarfolatide)也已经进入临床III期实验(Palmeretal.,2013)。叶酸和tubulysin的连接物，EC1456),在临床I期的实验中体现出对实体瘤的良好的治疗效果。(Srinivasaraoetal.,2015).在文献报道中，通过多肽作为连接物将叶酸和Pyro相连接，对叶酸阳性的皮下肿瘤体现出了良好的选择能力(Stefflovaetal.,2007)。因此，我们选择小分子叶酸作为靶向集团和Pyro相连接。由于叶酸的水溶性以及linker中的亲水基团，连接物能够提高Pyro的水溶性质和药代动力学特性，进而提高光动力治疗效果。
技术实现思路
一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构为：一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构为：一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构式如下：R1或R5为链烯基、烷基、杂环之一，所述链烯基和烷基还可以被-CH(CH3)OR3取代，所述R3选自：1-甲氧基-OCH3、1-丙氧基-(CH2)2CH3、1-戊氧基-(CH2)4CH3、1-己氧基-(CH2)5CH3、顺式-3-己烯氧基-(CH2)2CH＝CHCH2CH3、反式-3-己烯氧基-(CH2)2CH＝CHCH2CH3、环己基氧基-(C6H11)、2-己基氧基-(CH(CH3))(CH2)3CH3、1-庚基氧基-(CH2)6CH3、1-辛基氧基-(CH2)7CH3、1-壬基氧基-(CH2)8CH3、1-癸基氧基-(CH2)9CH3、1-十二烷基氧基-(CH2)11CH3。R2可以为H、CO2Me：进一步地R1为：其中R4选自：1-甲氧基-OCH3、1-丙氧基-(CH2)2CH3、1-戊氧基-(CH2)4CH3、1-己氧基-(CH2)5CH3、顺式-3-己烯氧基-(CH2)2CH＝CHCH2CH3、反式-3-己烯氧基-(CH2)2CH＝CHCH2CH3、环己基氧基-(C6H11)、2-己基氧基-(CH(CH3))(CH2)3CH3、1-庚基氧基-(CH2)6CH3、1-辛基氧基-(CH2)7CH3、1-壬基氧基-(CH2)8CH3、1-癸基氧基-(CH2)9CH3、1-十二烷基氧基-(CH2)1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构为：

【技术特征摘要】
1.一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构为：2.一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构为：3.一种以叶酸为靶向配基的光敏衍生物，其结构式如下：4.如权利要求1-3之一所述的光敏衍药物，其特征在于：R1或R5为链烯基、烷基、杂环之一，所述链烯基和烷基还可以被-CH(CH3)OR3取代，所述R3选自：1-甲氧基-OCH3、1-丙氧基-(CH2)2CH3、1-戊氧基-(CH2)4CH3、1-己氧基-(CH2)5CH3、顺式-3-己烯氧基-(CH2)2CH＝CHCH2CH3、反式-3-己烯氧基-(CH2)2CH＝CHCH2CH3、环己基氧基-(C6H11)、2-己基氧基-(CH(CH3))(CH2)3CH3、1-庚基氧基-(CH2)6CH3、1-辛基氧基-(CH2)7CH3、1-壬基氧基-(CH2)8CH3、1-癸基氧基-(CH2)9CH3、1-十二烷基氧基-(CH2)11CH3。5.如权利要求1所述的光敏衍生物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪章勇，黄伟强，
申请(专利权)人：康宏耀源天津科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12