用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物制造技术

本文提供了化合物、它们的组合物和利用它们治疗脊髓性肌萎缩的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本文所述的技术不是在美国政府的支持下进行的。交叉引用本申请主张于2012年3月23日提交的美国临时专利申请序列号No.61/614932的优先权，该专利申请以其全部内容并且出于全部目的作为参考并入本文。共同研究协议声明在所主张的专利技术的实际申请日期当天或之前生效的共同研究协议的一个或多个当事方开发了所公开的主题并且做出了所主张的专利技术或者所主张的专利技术代表了它们的利益；由于在共同研究协议范围内进行的活动做出了所主张的专利技术；和所主张专利技术的专利申请公开了或者修改以公开共同研究协议的当事方的名称。引言本文提供了化合物、它们的组合物和利用它们治疗脊髓性肌萎缩的用途。
技术介绍
脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损失为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成了肌无力和肌肉萎缩。SMA最常见的形式是由运动神经元生存(SMN)基因中的突变所引起的，并且表现为影响从婴儿到成年人的广泛严重性(Crawford和Pardo,Neurobiol.Dis.,1996,3:97)。婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或者坐起。一般地，症状出现的越早，则寿命越短。由于运动神经元细胞恶化，随后不久出现症状。疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治疗。SMA的过程与运动神经元细胞恶化速度以及所造成的无力的严重性直接相关。患有SMA严重形式的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有SMA较轻形式的儿童存活时间更长，尽管它们可能需要广泛的医学支持，特别是那些处于病症谱的更严重末期的那些。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。(a)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的第一种症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动降低。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。(b)1型SMA(婴儿SMA或韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))通常在0至6个月出现症状。这种形式的SMA也是非常严重的。患者永远不能坐起，并且由于无供氧支持，死亡通常发生在前2年。(c)2型SMA(过渡SMA)的发病年龄在7-18个月。患者达到无支持坐起的能力，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度依赖于涉及呼吸的程度。(d)3型SMA(少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18个月后诊断。3型SMA个体在他们的疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。(e)4型SMA(成年发病的SMA)。在青年晚期开始在舌、手或足中开始出现无力，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命几乎没有影响。已通过对染色体5q中复杂区域的连锁分析对SMN基因进行作图。在人中，该区域含有约50万个碱基对(kb)反向复制，从而导致产生了两种几乎相同的SMN基因拷贝。SMA是由两个染色体上基因(SMN1)的端粒拷贝的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能损失所引起的。然而，所有患者保留了基因(SMN2)的着丝粒拷贝，并且SMA患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性逆相关；即SMA不太严重的患者具有更多的SMN2拷贝。尽管如此，由于外显子7中翻译沉默的C向T的突变所引起的外显子7的选择性拼接，SMN2不能完全补偿SMN1功能的损失。因此，由缺乏外显子7的SMN2(SMN2Δ7)产生的大部分转录本编码了具有功能损害并且快速降解的截短的Smn蛋白。Smn蛋白被认为在RNA加工和代谢中起作用，其具有良好鉴定的调节被称为snRNP的特定种类的RNA-蛋白质复合物组装的功能。在运动神经元中，Smn可以具有其他功能，然而，它在防止运动神经元选择性退化中的作用尚未良好建立。在大多数情况下，基于临床症状并且通过在SMN1基因中不存在外显子7的所有拷贝(如通过遗传测试所确定的)来诊断SMA。然而，在约5％的情况中，SMA是由除整个SMN1基因缺失或除SMN1基因中整个外显子7缺失之外的突变所引起的，这些基因中的一些是已知的而其他的尚未定义。在一些情况下，当SMN1基因测试不可行或者SMN1基因序列未显示任何异常时，其他测试如肌电描记术(EMG)或肌肉活组织检查可以显示。目前，SMA患者的医疗护理限制在支持疗法，包含呼吸、营养和康复护理；尚无已知的药物能够解决潜在的病因。目前，SMA的治疗包括慢性运动单元丧失的继发作用的预防和控制。1型SMA中的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，它们是大部分病例中造成死亡的主要原因。尽管一些患有SMA的婴儿生长至成年，但是1型SMA患者的预期寿命小于两年。已发展了几种小鼠SMA模型。具体地，SMNΔ7模型(Le等人,Hum.Mol.Genet.,2005,14:845)携带SMN2基因和SMN2Δ7 cDNA的几种拷贝并且概括显示了1型SMA的多种表型特征。SMNΔ7模型可以用于SMN2表达研究以及运动功能和存活的评价。C/C等位基因小鼠模型(Jackson Laboratory No.:008714株)提供了不太严重的SMA疾病模型，其中小鼠具有低水平的SMN2全长(SMN2 FL)mRNA和Smn蛋白。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和经过选择性拼接的混合mSmn1-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。由于对SMA遗传基础和病理生理学的了解的改善，已研究了几种治疗策略，但是均尚未能在临床中显示成功。使用病毒递送载体的基因置换和使用分化的SMN1+/+干细胞的细胞置换已在SMA动物模型中显示出效力。在这些方法可以应用于人之前，需要更多研究以确定安全性和免疫应答和解决在新生儿阶段开始治疗的要求。使用合成核酸作为治疗剂：(i)靶向SMN2前mRNA中序列元件并改变产生全长SMN2 mRNA的拼接反应结果的反义寡核苷酸(Passini等人,Sci.Transl.Med.,2011,3:72ra18；和Hua等人,Nature,2011,478:123)和(ii)提供在剪接期间置换突变本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其形式，其中：w1是C‑Rb或N；w2和w3是C‑R1、C‑R2、C‑Ra或N；w4是C‑Ra或N；w5是C‑R1、C‑R2、C‑Rc或N；w6是C‑R1、C‑R2或C‑Ra；其中w2、w3、w5和w6中的一个是C‑R1并且w2、w3、w5和w6中的另一个是C‑R2，条件是，当w3是C‑R1时，则w6是C‑R2，w2是C‑Ra或N并且w5是C‑Rc或N；或者，当w3是C‑R2时，则w6是C‑R1，w2是C‑Ra或N并且w5是C‑Rc或N；或者，当w2是C‑R1时，则w5是C‑R2，w6是C‑Ra并且w3是C‑Ra或N；或者，当w2是C‑R2时，则w5是C‑R1，w6是C‑Ra并且w3是C‑Ra或N；并且，其中w1、w2、w3、w4和w5中的1个、2个或3个可以任选地为N；R1是C1‑8烷基、氨基、C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、氨基‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷氧基、氨基‑C2‑8烯基、C1‑8烷基‑氨基‑C2‑8烯基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C2‑8烯基、氨基‑C2‑8炔基、C1‑8烷基‑氨基‑C2‑8炔基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C2‑8炔基、卤代‑C1‑8烷基‑氨基、(卤代‑C1‑8烷基)2‑氨基、(卤代‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、羟基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷氧基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷氧基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷氧基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、[(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、杂环基、杂环基‑C1‑8烷基、杂环基‑C1‑8烷氧基、杂环基‑氨基、(杂环基)(C1‑8烷基)氨基、杂环基‑氨基‑C1‑8烷基、杂环基‑C1‑8烷基‑氨基、(杂环基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(杂环基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、杂环基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(杂环基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(杂环基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、杂环基‑氧基、杂环基‑羰基、杂环基‑羰基‑氧基、C3‑14环烷基、芳基‑C1‑8烷基‑氨基、(芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、芳基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、(芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑8烷基、杂芳基‑C1‑8烷氧基、杂芳基‑氨基、杂芳基‑C1‑8烷基‑氨基、(杂芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(杂芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、杂芳基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(杂芳基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基或(杂芳基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基；其...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.23 US 61/614,9321.式(I)的化合物：
或其形式，其中：
w1是C-Rb或N；
w2和w3是C-R1、C-R2、C-Ra或N；
w4是C-Ra或N；
w5是C-R1、C-R2、C-Rc或N；
w6是C-R1、C-R2或C-Ra；
其中w2、w3、w5和w6中的一个是C-R1并且w2、w3、w5和w6中的另
一个是C-R2，条件是，
当w3是C-R1时，则w6是C-R2，w2是C-Ra或N并且w5是C-Rc或N；
或者，
当w3是C-R2时，则w6是C-R1，w2是C-Ra或N并且w5是C-Rc或N；
或者，
当w2是C-R1时，则w5是C-R2，w6是C-Ra并且w3是C-Ra或N；或者，
当w2是C-R2时，则w5是C-R1，w6是C-Ra并且w3是C-Ra或N；并且，
其中w1、w2、w3、w4和w5中的1个、2个或3个可以任选地为N；
R1是C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)(C1-8烷基)
氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、
C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、
(C1-8烷氧基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、(氨基
-C1-8烷基)2-氨基、(氨基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-
氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基)2-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基)(C1-8烷基)
氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基](C1-8烷
基)氨基、氨基-C1-8烷氧基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷氧基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基
-C1-8烷氧基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷氧基、氨基-C2-8
\t烯基、C1-8烷基-氨基-C2-8烯基、(C1-8烷基)2-氨基-C2-8烯基、氨基-C2-8炔基、
C1-8烷基-氨基-C2-8炔基、(C1-8烷基)2-氨基-C2-8炔基、卤代-C1-8烷基-氨基、
(卤代-C1-8烷基)2-氨基、(卤代-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、羟基-C1-8烷基、羟
基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基、(羟
基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基)2-
氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨
基-C1-8烷氧基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷氧基、(羟基-C1-8烷基)(C1-8烷
基)氨基-C1-8烷氧基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基-
氨基-C1-8烷基)2-氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷
基-氨基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-
氨基、[(羟基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基](C1-8烷基)氨基、[(羟基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基](C1-8烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷氧基、杂环基-氨基、(杂环基)(C1-8烷基)氨基、杂环基-氨基-C1-8烷基、杂
环基-C1-8烷基-氨基、(杂环基-C1-8烷基)2-氨基、(杂环基-C1-8烷基)(C1-8烷基)
氨基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、
(杂环基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂
环基-羰基-氧基、C3-14环烷基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、
(芳基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂芳基、
杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-C1-8烷氧基、杂芳基-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、
(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、(杂芳基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、杂芳基-C1-8烷
基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基或(杂芳基-C1-8烷
基)(C1-8烷基)氨基-C1-8烷基；
其中，杂环基、C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每种情况任选地被1个、
2个或3个R3取代基取代并且任选地被1个另外的R4取代基取代；或者，
其中，杂环基、C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每种情况任选地被1个、
2个、3个或4个R3取代基取代；
R2是芳基、芳基-氨基、芳基-氨基-羰基、杂环基、杂芳基或杂芳基-氨
基；
其中，芳基、杂环基和杂芳基的每种情况任选地被1个、2个或3个
R6取代基取代并且任选地被1个另外的R7取代基取代；
在每种情况下，Ra独立地选自氢、卤素或C1-8烷基；
Rb是氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
Rc是氢、卤素或C1-8烷基；
在每种情况下，R3独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1-8烷基、卤

\t代-C1-8烷基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-
氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基)2-氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基]2-氨基、(C1-8烷基-
氨基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基](C1-8烷基)氨基、
C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-羰基-氨基、C1-8烷氧基-羰基-氨基、羟基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基)2-
氨基或(羟基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基；
R4是C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-磺酰氧基-C1-8烷基、杂环基或杂环基-C1-8烷基；其中，C3-14环烷基、芳基和杂环基的每种情况任选地被1个、2个或
3个R5取代基取代；
在每种情况下，R5独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤
代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-硫代；
在每种情况下，R6独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、
C2-8烯基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、
C1-8烷氧基-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-
硫代；和，
R7是C3-14环烷基、C3-14环烷基-氧基、芳基、杂环基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自式(II)、式
(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式
(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、
式(XVII)、式(XVIII)或式(XIX)：
或其形式。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，式(I)、式(II)、式(III)、
式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(X)、式(XI)、
式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式
(XVIII)或式(XIX)的化合物是分别选自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、
式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(VIIIa)、式(Xa)、式(XIa)、
式(XIIa)、式(XIIIa)、式(XIVa)、式(XVa)、式(XVIa)、式(XVIIa)、
式(XVIIIa)或式(XIXa)的化合物：
或其形式。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物是式(Ia)
的化合物：
或其形式。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述式(Ia)的化合物是式
(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)或式(Ia4)的化合物：
或其形式。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述式(Ia)的化合物是式
(Ia1)的化合物：
或其形式。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述形式选自其游离酸、游
离碱、盐、同位素异数体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对应
异构体或互变异构体。
8...

【专利技术属性】
技术研发人员：天乐·杨，加里·米切尔·卡普，齐红彦，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US