一种三唑并吡嗪衍生物A晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物A晶型，其XRPD图谱在2θ＝7.719、9.5、11.26、13.62、15.18、16.24、18.6、19.02、20.759、21.819、22.38、22.96、23.878、26.3、27.62、28.139、31.579处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，以及稳定的溶解度，可以在抑制c-Met活性的药物及用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种作为c-Met抑制剂的三唑并吡嗪衍生物的多晶型，具体地，涉及一种三唑并吡嗪衍生物A晶型及其制备方法。
技术介绍
c-Met蛋白(也称为肝细胞生长因子(HGF)受体)是具有络氨酸激酶活性的跨膜190kDa异源二聚体，其由c-Met癌基因编码。已有研究显示，HGF/c-Met信号通路具有多种细胞响应活性，包括促细胞有丝分裂、增殖、成形、血管生成等。因此，HGF/c-Met信号通路的抑制具有显著的治疗癌症的潜力。本专利技术提供了一种三唑并吡嗪衍生物，化学名为(S)-1-(1-(咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)乙烷基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪，如式(I)所示，该化合物是一种c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症。在中国专利技术专利CN102906092A(WO2011/079804)中，公开了三唑并吡嗪衍生物的合成方法和用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性差的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小、表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形三唑并吡嗪衍生物的药物临床使用价值。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的三唑并吡嗪衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本专利技术研制的三唑并吡嗪衍生物的新晶型未见报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有三唑并吡嗪衍生物的稳定性差、溶解度低和容易转为其他晶型等不利于药物加工和在药物组合物中使用的问题，本专利技术的三唑并吡嗪衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种三唑并吡嗪衍生物的新的晶型(以下称“三唑并吡嗪衍生物A晶型”)，如式(I)所示。其XRPD图谱在2θ＝7.719、9.5、11.26、13.62、15.18、16.24、18.6、19.02、20.759、21.819、22.38、22.96、23.878、26.3、27.62、28.139、31.579处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。根据本专利技术的三唑并吡嗪衍生物A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了制备三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，包括以下步骤：在三唑并吡嗪衍生物中以1:150～1:250g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。在一些实施例中，所述有机溶剂为醇类、酯类、醚类、酮类、腈类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。在一些优选的实施例中，所述醇类有机溶剂为正丙醇或异丙醇；所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯；所述醚类有机溶剂为四氢呋喃；所述酮类有机溶剂为丙酮；所述腈类有机溶剂为乙腈；所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；所述芳香烃类有机溶剂为甲苯；所述卤化烃类有机溶剂为二氯甲烷。在上述步骤中，三唑并吡嗪衍生物与溶剂的比例优选为1:200g/mL。本专利技术还提供了制备三唑并吡嗪衍生物A晶型的另一种方法，包括以下步骤：将三唑并吡嗪衍生物溶解于第一种有机溶剂中，将所得溶液加入第二种有机溶剂中使固体析出，在室温下静置，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。在一些实施例中，所述第一种有机溶剂为任意一种酰胺类溶剂或者两种以上酰胺类溶剂以任意比例的混合溶剂。在一些优选的实施例中，所述酰胺类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施例中，所述第二种有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类或芳香烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。在一些优选的实施例中，所述醇类有机溶剂为乙醇或正丙醇；所述醚类有机溶剂为异丙醚；所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯；所述酮类有机溶剂为丙酮；所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。在上述步骤中，三唑并吡嗪衍生物与第一种溶剂的比例优选为1:16g/mL，第一种有机溶剂与第二种有机溶剂的比例优选为1:7.5。本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本专利技术方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本专利技术的方法中。具有本专利技术的三唑并吡嗪衍生物A晶型的化合物是用于抑制c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症。因此，本专利技术提供了三唑并吡嗪衍生物A晶型在制备用于抑制c-Met活性的药物中的用途；以及在制备用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中的用途。本专利技术还提供了药物组合物，其包含根据本专利技术的三唑并吡嗪衍生物A晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在本专利技术的一些实施例中，上述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、抗肿瘤药剂或抗癌药剂等。根据本专利技术的三唑并吡嗪衍生物A晶型，具有优秀的高温稳定性、高湿度稳定性和光照稳定性，也具有稳定的溶解度，有利于药物加工和在药物组合物中使用，可以在抑制c-Met活性及治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。附图说明图1为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型的XRPD图谱。图2为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型五天高温稳定性XRPD图谱。图3为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型五天高湿稳定性XRPD图谱。图4为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型五天光照稳定性XRPD图谱。图5为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型十天高温稳定性XRPD图谱。图6为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型十天高湿稳定性XRPD图谱。图7为本专利技术提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型十天光照稳定性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝7.719、9.5、11.26、13.62、15.18、16.24、18.6、19.02、20.759、21.819、22.38、22.96、23.878、26.3、27.62、28.139、31.579处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物A晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝7.719、9.5、11.26、13.62、15.18、16.24、
18.6、19.02、20.759、21.819、22.38、22.96、23.878、26.3、27.62、28.139、
31.579处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型，其特征在于，
其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
3.制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，
其特征在于，包括以下步骤：在三唑并吡嗪衍生物中以1:150～1:250
g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过滤、真空干燥从而
得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类、
酯类、醚类、酮类、腈类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意
一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述醇类有机溶剂为正丙醇或异丙醇；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯；
所述醚类有机溶剂为四氢呋喃；
所述酮类有机溶剂为丙酮；
所述腈类有机溶剂为乙腈；
所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯；
所述卤化烃类有机溶剂为二氯甲烷。
6.制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，
其特征在于，包括以下步骤：将三唑并吡嗪衍生物溶解于第一种有机
...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，弋东旭，陈金姚，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31