二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途，尤其是作为用于治疗和预防心血管类的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，尤其作为用于抑制CETP的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体属于一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途。
技术介绍
在脂蛋白例如高密度脂蛋白(HDL)的代谢中，胆固醇酯-转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL微粒物理相关的70kDa血浆糖蛋白。它促进了胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的输送。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。由此，CETP活性的降低可以导致HDL胆固醇水平的增加，并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同时影响前-动脉粥样化(例如LDL)和抗-动脉粥样化(例如HDL)脂蛋白的浓度。人类和临床研究已经表明，CETP的抑制剂可以有效升高30-60％HDL水平。流行病学研究已经表明，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是冠状动脉病(CAD)的极大的危险因素。Gordon等人Circulation，79，第8-15页，1989；Despres等人，Atherosclerosis153：263-272，2000。升高HDL-C已经显示了这种危险的降低，并且据估计，每升高1mg/dl(0.02mmol/l)的HDL-C，可以减少冠心病(CHD)危险2-3％，量度可与低密度脂蛋白(LDL)降低相比较。人们认为血清HDL-C水平>40mg/dl是原发性和继发性预防中的治疗学目标。这个目标似乎对于患有低血清HDL-C水平和缺血性心脏病(IHD)或其等价物的患者尤其重要，即使已经达到了血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(＜100mg/dl)的治疗学目标。迄今开发的CETP抑制剂包括托彻普(第WO02/088085号国际专利公开)、Anacetrapib(第WO2006/014357号国际专利公开)和Evacetrapib(第2010/0331309号美国专利公开)，它们在结构上彼此相似。此外，达塞曲匹(第WO98/35937号国际专利公开)，即苯硫酚衍生物，已知作为CETP抑制剂。然而，在这些CETP抑制剂中，托彻普(Pfizer)导致血压升高和死亡率增加，因而止于III期临床试验。报道了此类副作用的发生是因为托彻普增加了激素如醛固酮和皮质酮的水平(与血压升高相关)并且增加血管壁厚度以诱发炎症，由此增加死亡率(Forrest等人,BritishJournalofPharmacology,2008,1-9)。另一CETP抑制剂达塞曲匹(Roche)也止于III期临床试验，并且已知达塞曲匹不具有托彻普的副作用，但效力不足(AlyseSGoldberg等人,DrugDesignDevelopmentandTherapy,2012,6,251-259)。Evacetrapib(Lilly)的II期临床试验的结果表明Evacetrapib以剂量依赖性的方式增加了HDL-c水平，并不会导致诸如血压升高的副作用。安塞曲匹(Anacetrapib)目前是在大规模III期临床结果试验中试验的唯一CETP抑制剂。近来完成的安塞曲匹的DEFINEII/III期试验的数据是有希望的。与仅仅用他汀类药物治疗的患者相比，用安塞曲匹与基准他汀类药物疗法一起治疗的患者表现出138％的HDL-C增加和40％的LDL-C降低。参见∶N.Engl.J.Med.2010：363：2406-15。DEFINE研究没有在足够大以充当重要结果试验的规模进行，但是DEFINE试验中的数据足以表明，用安塞曲匹治疗的患者的死亡率的提高是不可能的。其它候选药物还在开发之中。因此，迫切需要安全且更强的CETP抑制剂，从而允许开发用于预防或治疗心血管类疾病的具有出色疗效的药物。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物及其用途。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；和R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；所述的R1、R2和R3中提及的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基和5-14个原子组成的杂芳基独立任选地被一个或多个R4取代；各R4独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基。根据本专利技术所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。根据本专利技术所述的化合物，其中R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基，C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基；和各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。根据本专利技术所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基或吡唑基。根据本专利技术所述的化合物，其中，R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基或吡唑基。根据本专利技术所述的化合物，其具有以下之一的结构：或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。药物组合物，包含本专利技术所述的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们任意的组合。根据本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑OH、‑SH、‑NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C6‑14芳基或5‑14个原子组成的杂芳基；和R3为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑OH、‑SH、‑NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基，C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C6‑14芳基或5‑14个原子组成的杂芳基；所述的R1、R2和R3中提及的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C6‑14芳基和5‑14个原子组成的杂芳基独立任选地被一个或多个R4取代；各R4独立地为F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑OH、‑SH、‑NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基，C2‑10杂环基、C3‑8环烷基、C6‑14芳基或5‑14个原子组成的杂芳基。...

【技术特征摘要】
1.一种二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；和R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基；所述的R1、R2和R3中提及的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基和5-14个原子组成的杂芳基独立任选地被一个或多个R4取代；各R4独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基，C2-10杂环基、C3-8环烷基、C6-14芳基或5-14个原子组成的杂芳基。2.根据权利要求1所述的二氟甲基取代的噁唑烷酮化合物，其中，R1和R2各自独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基，C3-6杂环基、C3-6环烷基或5-10个原子组成的杂芳基；和各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-OH、-SH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶波，
申请(专利权)人：湖南德魅信息技术有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43