一种左旋奥拉西坦脂质微泡及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种左旋奥拉西坦脂质微泡，包括磷脂双分子层膜、气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒，其中气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。本发明专利技术具有相对较高的载药量和包封率，可提高靶位的血药浓度，延长药物在靶位的作用时间，减少药物降解，提高药物稳定性，并且纳米粒具有促进药物的选择性分布，利于传递药物进入病变组织，可以增加药效并减少毒副作用。本发明专利技术还公开了这种脂质微泡的制备方法，制备工艺简单，易于工业化，制备过程不涉及化学反应，未采用毒性大的有机溶剂，安全性高，环境友好性强。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奥拉西坦，具体涉及左旋奥拉西坦脂质微泡及其制备方法。
技术介绍
左旋奥拉西坦是一种能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物，现有技术存在的制剂均存在药物靶位作用时间不长，药物稳定性不够好，药物降解速度较快等问题。寻找高效、低毒且具有良好生物相容性的药物载体是靶向给药的关键所在。靶向给药系统发展的趋势是利用脂质体、微球等作为药物载体，其中脂质体由于可体内降解、无毒、无免疫抑制作用等特点，作为药物载体越来越受到人们的重视。但是脂质体也存在很多的局限性，如靶向性不明显，包封率较低，易渗透。尤其是到达靶位后释药缓慢，往往很难达到有效治疗浓度。随着超声显影技术的发展，人们发现微泡能够显著改善超声图像的对比质量，由此发展出中间含气的超声微泡作为超声造影剂。超声造影剂作为增强心肌、肝、脑等实质器官的二维超声显像和血流多普勒效应，明显提高超声对于病变区形态的分辨能力。尽管微泡在造影剂方面的研究日趋成熟，但是将微泡作为一种新型的药物载体来研究并不多见。尽管微泡在靶向给药及促进药物在靶部位的吸收具有独特的优势，但存在很多目前无法克服的技术难题：如微泡作为药物载体，其载药量较低，造成输送到靶位的药物浓度较低，对大多数药物来说不足以产生有效的药理作用等。目前载药微泡仅适用于少量药效较强的药物，如重组人血管内皮抑制素，布舍瑞林、紫杉醇等。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术提供一种左旋奥拉西坦脂质微泡。本专利技术的另一目的是提供一种左旋奥拉西坦脂质微泡的制备方法。本专利技术的目的是这样实现的：一种左旋奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒；所述气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。所述白蛋白为牛血清白蛋白。所述气体可以为氮气、全氟丙烷、全氟丁烷、六氟化硫中的一种或几种混合。专利技术人在研究中发现，制备的左旋奥拉西坦脂质微泡，容易出现外壳较硬，弹性相对差，在超声时空化作用效应弱，不能被低能量超声所击碎，倘若加大超声能量又会造成正常组织损伤。上述磷脂优选天然磷脂。在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，专利技术人在研究中还发现，左旋奥拉西坦脂质微泡中气体的选择有很大的讲究，一旦控制不好就容易出现：微泡里的气体扩散很快，球壁塌陷而迅速失去声反射性，并且不能随血液分布全身，从而一定程度上影响左旋奥拉西坦的治疗效果。上述气体以全氟丙烷为佳。在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，专利技术人还发现，若控制不好，制得的左旋奥拉西坦脂质微泡在体内的传输效率缓慢，药物起效时间相对较慢，从而一定程度上影响左旋奥拉西坦的用药。进一步，天然磷脂优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。所述的白蛋白纳米粒包括表面有修饰叶酸、甘草次酸的载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒，或表面没有修饰的载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒。上述左旋奥拉西坦脂质微泡的制备方法，包括载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备和包裹载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备。载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备：分别配制白蛋白水溶液和左旋奥拉西坦的乙醇溶液，然后将左旋奥拉西坦乙醇溶液缓慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。包裹载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液混合，再加入步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热，然后充入气体振荡，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。上述左旋奥拉西坦的用量为临床处方量。本专利技术使用的固化剂为戊二醛，其用量为本领域技术人员根据实际情况确定。专利技术人在实际过程中发现，在采用上述制备方法制备脂质微泡过程中，若控制不好，易使得制得的左旋奥拉西坦脂质微泡易渗漏，稳定性差，保存时间短，从而严重影响左旋奥拉西坦脂质微泡的用药效果。优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0.8%～5%；戊二醛的浓度为0.2%～0.3%；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60:5～8:100。进一步，在保证制得的左旋奥拉西坦脂质微泡不易渗漏，稳定性好的情况下，专利技术人在研究中还发现，若控制不好，易出现制得的脂质微泡包封率低的技术问题。更优选地，上述戊二醛的浓度为0.23%～0.28%；左旋奥拉西坦的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.1～6mL/min。上述百分比为重量百分比。磷脂、甘油与磷酸盐缓冲液的比例为质量比。在保证包封效率的基础上，专利技术人在研究中发现，震荡时间与加热时间控制不好会带来制得的左旋奥拉西坦脂质微泡的粒径不均匀，从而一定程度上影响脂质微泡透过体内膜的比例及效率。最优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为1%～3%；戊二醛的浓度为0.25%；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60:5～8:100；左旋奥拉西坦的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.5～3mL/min，充入气体后震荡的时间为5-300s；加热时间为2～3h。具体的说，一种左旋奥拉西坦脂质微泡的制备方法，包括如下步骤：1）载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备：配制浓度为0.8%～5%白蛋白水溶液和左旋奥拉西坦的乙醇溶液，然后将左旋奥拉西坦乙醇溶液以0.5～3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入浓度为0.25%的戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。2）包裹载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55～60:5～8:100的比例混合制得磷脂混合液，再加入适量步骤1中制得的载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液并加热2～3h，然后充入全氟丙烷机械法振荡30s～50s，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。上述载左旋奥拉西坦白蛋白脂质微泡直径为4～7微米。磷脂混合液与载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的体积比优选4～5:1。本专利技术所得的微泡可静注用于临床，或者制成冻干粉针剂用于临床。一种左旋奥拉西坦脂质微泡冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：1）载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备：分别配制浓度为0.8%～5%白蛋白水溶液和左旋奥拉西坦的乙醇溶液，然后将左旋奥拉西坦乙醇溶液以0.5～3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入浓度为0.25%的戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。2）包裹载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55～60:5～8:100的比例混合，再加入步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热2～3h，然后充入全氟丙烷机械法振荡30s～50s，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡，所述磷脂混合液与载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的体积比为5:1。3）、预冻：把分装好的左旋奥拉西坦脂质微泡放入冻干箱内隔板上，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒；所述气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部；所述白蛋白为牛血清白蛋白。

【技术特征摘要】
1.一种左旋奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒；所述气体和载左旋奥拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部；所述白蛋白为牛血清白蛋白。
2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述磷脂为天然磷脂。
3.如权利要求2所述的左旋奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。
4.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述气体为全氟丙烷。
5.如权利要求1-4任一项所述左旋奥拉西坦脂质微泡的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备：
分别配制白蛋白水溶液和左旋奥拉西坦的乙醇溶液，然后将左旋奥拉西坦乙醇溶液缓慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液；
2）包裹载左旋奥拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：
将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55～60:5～8:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50