一种血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂及其制备方法。该吸附剂以天然高分子材料甲壳素为载体，在低温搅拌条件下，经过冷冻‑解冻循环，溶解在碱/尿素水溶剂体系中的甲壳素，与碳纳米管相结合，形成均匀的甲壳素/碳纳米管复合溶液，它经过乳化和热诱导自组装过程，形成甲壳素/碳纳米管复合纳米纤维微球。所制备微球具有适合胆红素自由扩散的通孔孔道，对结合胆红素具有良好的吸附效果，而且具有优异的生物相容性和血液相容性。该复合纳米纤维微球还可通过共价键固定有效量的高活性配基，进一步提高微球的胆红素清除能力以及生物相容性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于天然高分子生物医用材料领域，涉及一种甲壳素/碳纳米管复合吸附剂及其制备方法，应用于血液灌流清除血液中的毒素以及治疗各种肝脏疾病。
技术介绍
肝癌，重症肝炎和肝功能衰竭，是目前严重威胁人民健康的危重疾病，该病发病率高，病情险恶，传统治疗的病死率高，尚无治疗良策，是临床上急待解决的问题。该病的特征在于肝脏功能发生严重障碍，引起体内代谢紊乱，使得大量毒素无法代谢而蓄积在体内，对各个器官产生毒性，引发严重并发症。其中胆红素(BilirubinBR)是最主要的毒素物质，当肝脏对胆红素的摄取、代谢或者排泄功能发生障碍时，血液中胆红素的浓度会急剧升高，并会沉积在体内各个组织器官中，造成巩膜、皮肤等黄染、肝胆系统的损害甚至导致多器官衰竭，而且胆红素还会透过血-脑屏障，造成大脑神经的不可逆损伤，引发肝性脑病，甚至危害病人生命。因此有效清除患者体内过量的胆红素对肝病治疗至关重要。肝移植是唯一可治愈严重肝脏疾病的方法，但供体匮乏是肝移植的主要问题。体外人工肝脏支持系统已成为治疗肝病的重要措施，它可作为肝移植过渡支持手段，担负起暂时辅助或代替严重病变的肝脏的功能，清除血液中的各种毒性物质和致病因子，代偿肝脏的代谢功能，保护残留的正常肝细胞，缓解病情，争取更多的治疗时间，并促进肝细胞的再生，直至自体肝脏恢复或等待肝脏移植，使之更好地耐受手术，提高重型肝病患者的生存率与临床疗效。人工肝脏支持系统应用于肝移植术后，还能够帮助患者度过原发性移植肝无功能、移植肝排斥反应、肝移植术后合并多器官功能衰竭等诸多难关，给术后肝细胞功能的恢复创造有利体内环境，促进病人康复，挽救病人生命。血液灌流是人工肝脏技术的重要组成部分，它有赖于体外吸附系统直接清除血液中的毒素和致病因子，快速有效缓解病情，具有操作方便、安全性高、效果好、价格相对较低的特点。该技术的关键在于选择和设计具有选择性吸附能力强，吸附效率高、生物相容性和血液相容性好的吸附剂材料，而这仍然是急待解决的一项技术难题。现阶段应用于高胆红素血症的血液灌流吸附剂大多为大孔型阴离子交换树脂。这些树脂带有强碱性基团，吸附效率高，但是其血液相容性差，会引起血液中电解质和凝血系统的紊乱，因此只能采用血浆灌流，不仅增加治疗成本，而且安全性差。市场上大部分血液灌流器的吸附剂材料使用的是聚苯乙烯树脂，该材料原料制备过程会造成环境污染，而且该材料使用后不易自然降解，对环境造成严重破坏。少数可应用于全血灌流的大孔中性树脂，其胆红素清除率极低，无实际应用价值。目前尚没有一种吸附效果优异，选择性清除胆红素能力强，且生物相容性和血液相容性好，可用于全血灌流，价格合理的吸附剂材料。临床急需这类高效友好型吸附剂材料来减轻广大患者的痛苦，降低整体治疗费用，增加治疗的安全性，以使血液灌流技术更广泛有效的应用于疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂及其制备方法。本专利技术所解决的关键技术问题在于，克服现有吸附剂材料的不足，采用具有良好生物相容性和血液相容性的天然高分子材料甲壳素为载体，通过冷冻解冻的方法，溶解于碱/尿素水体系中，并通过静电、氢键以及亲水疏水相互作用，包覆在碳纳米管表面，使碳纳米管均匀分散于甲壳素的碱尿素水体系中。通过乳化和热诱导自组装过程，可形成甲壳素纳米纤维与甲壳素包覆的碳纳米管交织的多孔纤维网络微球。本专利技术的血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂，为甲壳素纳米纤维与甲壳素包覆的碳纳米管交织的多孔纤维网络微球，微球的粒径在0.1～1mm，纳米纤维尺寸为10～50nm，孔径分布为4～40nm，最可几孔隙分布为5～15nm，比表面积为200～500m2/g，碳纳米管含量1～10％。该微球具有多尺度多层次的纤维网状结构，以及丰富的适合胆红素自由扩散的通孔孔道，而且富含具有高吸附性能的碳纳米管，对结合与非结合胆红素都具有良好的吸附效果，且该材料具有良好的生物相容性和血液相容性，因此可用于全血灌流的胆红素吸附剂。该微球表面还可固定一定有效量的活性配基，活性配基的含量为1～1000mg/g。可进一步提高吸附剂的胆红素清除能力以及生物相容性。所述的活性配基可以是：氨基酸、多肽或者蛋白质。所述活性配基材料是赖氨酸、精氨酸和白蛋白。该专利技术吸附剂较之传统胆红素吸附剂，还具有制备工艺简单，成本低，无毒无污染，原料便宜易得，可大规模生产，对胆红素的吸附效率高，选择性强，生物相容性和血液相容好，无凝血及电解质紊乱风险，对血液成分无影响，不仅可用于血浆灌流，也可用于全血灌流清除胆红素，治疗各种肝脏疾病。所述的血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂的制备方法，制备步骤为：(1)、将一定量的甲壳素粉末分散在氢氧化钠、尿素和去离子水组成的溶剂中，加入酸化处理的碳纳米管，酸化碳纳米管的加入量是甲壳素重量的1％～10％，并在零下10℃至零下30℃下冷冻，然后在室温下搅拌解冻，冷冻-解冻3个循环后，在0～5℃条件下，离心脱泡并去掉未溶解的杂质，得到均匀的甲壳素/碳纳米管复合溶液，并保存在0～5℃备用；(2)、将一定量分散剂加入到有机相中并在0℃条件下搅拌10～120分钟；(3)、将步骤(1)所配制的溶液倒入步骤(2)的溶液中，在0℃条件下以10～1300转/分钟搅拌10～120分钟；(4)、撤去冰浴，将步骤(3)中溶液的温度升高到60～100℃，并保持反应1～30分钟；(5)、将稀酸滴加到步骤(4)的混合液中至pH中性，并保持反应1～30分钟，静置分层，回收上层油相，并将下层甲壳素/碳纳米管复合纳米纤维微球倒入凝固浴中静置，用无水乙醇和去离子水反复洗涤以去掉其中的分散剂和有机相。所述甲壳素为虾壳蟹壳经过一定的纯化步骤后获得的甲壳素初产品，或者为经过一定的步骤纯化漂白该初产品而获得的纯化甲壳素。其分子量为10000～500000，其加入量是所加入溶剂质量的3％～7％。所述碳纳米管可为多壁碳纳米管，单壁碳纳米管等，所述碳纳米管为多壁碳纳米管，其直径为10～50nm，长度为0.1～30μm，纯度>95％，比表面积100～150m2/g。所述酸化处理的方法为：将一定量的碳纳米管加入到浓度为70～98wt％的浓硫酸中搅拌均匀，再加入浓度为50～70wt％的浓硝酸，并在40～80℃条件下加热回流1～8h，冷却后倒入至大量去离子水中稀释，静置12小时，弃上清液，将底部黑色沉淀装入规格为5000～10000Da的透析袋中，透析2～5天，置换掉其中的小分子，使其表面得到平衡，获得可长期稳定分散的水性碳纳米管分散液。然后进行冷冻干燥，制得酸化的碳纳米管粉末。所述甲壳素/碳纳米管复合纳米纤维微球中酸化碳纳米管的加入量是甲壳素重量的1％～10％。所述碳纳米管酸化中，浓硫酸与浓硝酸体积比为1～3:1。所述氢氧化钠、尿素的加入量分别是溶剂总质量的2％～20％和1％～10％。所述分散剂为吐温、油酸、或者司班，其加入体积是有机相体积的1％～20％。所述有机相是液体石蜡或者异辛烷，其体积与甲壳素/碳纳米管复合溶液体积的比例是0.5～3:1。所述凝固浴为水，20～100wt％乙醇，酮，酯，1～20wt％NaSO4的水溶液，1～20wt％(NH4)SO4的水溶液，或(CH3)2CO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂，为甲壳素纳米纤维与甲壳素包覆的碳纳米管交织的多孔纤维网络微球，微球的粒径在0.1~1mm，纳米纤维尺寸为10~50nm，孔径分布为4~40nm，最可几孔隙分布为5~15nm，比表面积为200~500m2/g，碳纳米管含量1~10%。

【技术特征摘要】
1.一种血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂，为甲壳素纳米纤维与甲壳素包覆的碳纳米管交织的多孔纤维网络微球，微球的粒径在0.1~1mm，纳米纤维尺寸为10~50nm，孔径分布为4~40nm，最可几孔隙分布为5~15nm，比表面积为200~500m2/g，碳纳米管含量1~10%。2.根据权利要求1所述的复合吸附剂，其特征在于，所述微球表面还可固定活性配基，活性配基的含量为1~1000mg/g，所述的活性配基是氨基酸、多肽或者蛋白质。3.一种血液灌流用甲壳素/碳纳米管复合吸附剂的制备方法，制备步骤为：（1）、将一定量的甲壳素粉末分散在氢氧化钠、尿素和去离子水组成的溶剂中，加入酸化处理的碳纳米管，酸化碳纳米管的加入量是甲壳素重量的1%~10%，并在零下10℃至零下30℃下冷冻，然后在室温下搅拌解冻，冷冻-解冻3个循环后，在0~5℃条件下，离心脱泡并去掉未溶解的杂质，得到均匀的甲壳素/碳纳米管复合溶液，并保存在0~5℃备用；（2）、将一定量分散剂加入到有机相中并在0℃条件下搅拌10~120分钟；（3）、将步骤（1）所配制的溶液倒入步骤（2）的溶液中，在0℃条件下以10~1300转/分钟搅拌10~120分钟；（4）、撤去冰浴，将步骤（3）中溶液的温度升高到60~100℃，并保持反应1~30分钟；（5）、将稀酸滴加到步骤（4）的混合液中至pH中性，并保持反应1~30分钟，静置分层，回收上层油相，并将下层甲壳素/碳纳米管复合纳米纤维微球倒入凝固浴中静置，用无水乙醇和去离子水反复洗涤以去掉其中的分散剂和有机相。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠、尿素的加入量分别是溶剂总质量的2%~20%和1%~10%。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述分散剂为吐温、油酸、或者司班，其加入体积是有机相体积的1%~20%。6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俐娜，吴双泉，段博，叶啟发，王彦峰，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42