一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物晶体的方法技术方案

本发明专利技术公开了一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物的方法，属于医药领域。该方法制备的盐酸氨溴索化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。本发明专利技术的盐酸氨溴索化合物稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定，非常适合临床应用。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请人苗怡文提出的专利技术专利申请（专利技术名称为：一种治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物及其制备方法，申请号为：2015102458127，申请日为：2015年5月15日）的分案申请。
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物的方法。
技术介绍
盐酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride）又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。专利ZL201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，该盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。专利ZL201210231927.7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。专利申请201410071920.2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本专利技术的盐酸氨溴索使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。盐酸氨溴索口腔崩解片中含有盐酸氨溴索10～30重量份、填充剂50～80重量份、崩解剂10～15重量份、助流剂0.3～1.6重量份、润滑剂0.4～1.6重量份、矫味剂8～16重量份。盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，本专利技术提出了一种新的盐酸氨溴化合物，进一步提高了其溶解性及稳定性。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提出一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物的方法。该方法制备的盐酸氨溴索化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术盐酸氨溴索化合物的制备方法为：（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂；（2）取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1）的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液；（3）在温度3-8℃、搅拌速度560-650r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，降温；（4）进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35-40℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸氨溴索化合物。其中，步骤（1）中，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1；步骤（2）中甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂的体积为盐酸氨溴索重量的4-6倍；步骤（3）中所述降温是指以5-10℃/min的速度降温至-10—-5℃。下面对本专利技术的
技术实现思路
进一步详细说明：选用混合溶剂甲醇和N,N—二甲基甲酰胺，优选甲醇和N,N—二甲基甲酰胺混合溶液的体积为盐酸氨溴索重量的4-6倍，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1。在这种比例的混合溶液将盐酸氨溴索固体溶解以后，在温度3-8℃、搅拌速度560-650r/min的条件下加入到80%乙醇中，以5-10℃/min的速度降温至-10—-5℃，抽滤，洗涤，干燥后得到盐酸氨溴索晶体化合物。该盐酸氨溴索晶体化合物的水溶性相比现有技术的盐酸氨溴索固体而言，其溶解性能有所提高，且稳定性以及其他性能也保持良好。可以将所得的盐酸氨溴索晶体制备成不同的剂型。可以为口服制剂或液体制剂，所述的口服制剂为普通片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所述的液体制剂为口服液、冻干粉针、注射液等。各种剂型所用的辅料以及各组分之间的相对配比本领域技术人员可以根据实际需求去调整。本专利技术提供的盐酸氨溴索晶体的化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较高的稳定性，给各种制剂的制备带来的方便。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的盐酸氨溴索化合物的X-射线粉末衍射图。具体实施方式本专利技术的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本专利技术，并不对本专利技术的内容构成限制。实施例1：盐酸氨溴索化合物的制备（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1；（2）取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸氨溴索重量的4倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液；（3）在温度3℃、搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，以5℃/min的速度降温至-10℃；（4）进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于35℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸氨溴索化合物。该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率99.1%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。实施例2：盐酸氨溴索化合物的制备（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1；（2）取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液；（3）在温度5.5℃、搅拌速度605r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，以7.5℃/min的速度降温至-7.5℃；（4）进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于37.5℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸氨溴索化合物。该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率99.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。实施例3：盐酸氨溴索化合物的制备（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1；（2）取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸氨溴索重量的6倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液；（3）在温度3-8℃、搅拌速度650r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-5℃；（4）进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于40℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸氨溴索化合物。该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率99.1%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。实验例1：流动性实验本实验例对本专利技术实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表1所示。表1：流动性实验结果从表1的实验结果分析，本专利技术实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好，对本专利技术其他实施例的盐酸氨溴索化合物也进行了检测，得到了相似的实验结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物晶体的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1；（2）取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液；（3）在温度5.5℃、搅拌速度605r/min的条件下，将步骤（2）的盐酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混悬液，以7.5℃/min的速度降温至‑7.5℃；（4）进行抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼于37.5℃下真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的盐酸氨溴索化合物；所述的盐酸氨溴索化合物为晶体，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物晶体的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为3.5:1；（2）取盐酸氨溴索原料药，溶于步骤（1）的体积为盐酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸氨溴索溶液；（3）在温度5.5℃、...

【专利技术属性】
技术研发人员：范光明，
申请(专利权)人：苗怡文，
类型：发明
国别省市：山东;37