一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式I中，Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明专利技术的一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，实现了三环喹诺酮骨架、酰胺、绕丹宁及α，β-不饱和酮等四种药效团的拼合，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，同时还涉及一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构的理性药物设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，具有广泛药理活性的五元唑杂环酮，尤其是绕丹宁已成为药物化学的优势骨架而被广泛用于新药分子化学骨架的构建。其主要包括5-位活泼亚甲基与醛的缩合反应形成C＝C键而构筑的α，β-不饱和酮衍生物，与此同时3-位氨基与羧酸类拼合形成氨基羧酸类或酰胺类等衍生物。另外，为改善绕丹宁衍生物的水溶性，在绕丹宁骨架取代基上再引入多酰胺基肽类的修饰侧链，以提高其生物利用度、促进其向成药性发展。近期，以1-取代-6-氟-喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸为优势骨架的抗菌氟喹诺酮药物，基于其作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶标，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。结构修饰研究发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团，以C-3酰氨基为连接链搭载另一抗肿瘤活性的药效团，可实现不同药效团活性的叠加，并发现了具有抗肿瘤活性的候选化合物。然而，氟喹诺酮骨架与绕丹宁骨架相拼合构建的不饱和酮酰胺类结构的化合物目前尚未见报道。为此，本专利技术的目的是提供一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，以式(II)所示的芦氟沙星为原料制备而成，具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的芦氟沙星与水合肼发生肼解反应制得式(III)所示芦氟沙星酰肼；具体操作步骤为：芦氟沙星(20.0g，55.0mmol)与85％水合肼(50mL)和无水乙醇(100mL)的混合物回流反应24小时。放置冷却至室温，滤集固体，用无水乙醇重结晶，得黄色结晶式(III)，产率87％，mp224～226℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.35(1H,s,CONH),8.93(1H,s,2-H),7.84(1H,d,5-H),4.68(2H,t,SCH2),4.55(2H,s,NH2),3.43～3.14(10H,m,NCH2andpiperazine-H),2.32(3H,s,N-CH3)；MS(m/z):Calcd.forC17H20F3N5O2S:377.44[M]+；Found:378[M+H]+。2)将式(III)所示芦氟沙星酰肼化合物与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯于水中回流反应12小时，放置室温，氨水碱化，过滤，收集产生的固体，用DMF溶剂重结晶，制得式(IV)所示的芦氟沙星(绕丹宁)酰胺中间体。具体操作步骤为：芦氟沙星酰肼(10.0g，27.0mmol)与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯(7.2g，31.0mmol)在水(300mL)回流反应至原料消失(TLC检测，V氯仿：V甲醇＝5:1)。冷却室温，用浓氨水碱化至pH8.0～9.0，放置冷却至室温。滤集产生的固体，干燥。粗品用无水乙醇重结晶，得黄色结晶式(IV)，收率66.7％，mp230～232℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:11.37(1H,s,CONH),8.91(1H,s,2-H),7.82(1H,d,5-H),4.72～4.63(4H,m,2×SCH2),3.40～3.12(10H,m,NCH2andpiperazine-H),2.32(3H,s,N-CH3)；MS(m/z):Calcd.forC20H20FN5O3S3:493.60[M]+；Found:494[M+H]+。4)将式(IV)所示芦氟沙星(绕丹宁)酰胺化合物与芳香醛在碱的催化下在冰乙酸中进行缩合反应，待反应完全后经处理得目标化合物如式(I)所示。Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。通用的合成制备操作步骤为：取6-氟-8,1-(硫乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-(2-硫代-噻唑烷-4-酮-3-基]-酰胺(IV)1.0g(2.0mmol)和无水乙酸钠0.20g(2.4mmol)溶解于15mL冰乙酸中，加入芳香醛(2.0mmol)，混合反应物回流反应12h。减压蒸除溶剂，残留物用水(20mL)溶解，加入适量的活性炭在60℃脱色0.5h，过滤。滤液用浓氨水碱化至pH9.0，用氯仿提取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂至干，用乙醇-DMF(V:V＝5:1)重结晶，得淡黄色结晶物(I)。作为进一步的改进，式IV所示的芦氟沙星(绕丹宁)酰胺与芳香醛的摩尔为1:1.0～1.2。所述的碱为吡啶、三乙胺、哌啶、吗啉、乙酸钾和乙酸钠中的至少一种。所述的一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。本专利技术的一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物基于药效团的拼合原理，将三环氟喹诺酮、酰胺及绕丹宁α，β-不饱和酮等不同药效团间的有效的组合，进而设计了芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例16-氟-8,1-(硫乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-(2-硫代-5-苯甲叉基-噻唑烷-4-酮-3-基]-酰胺(I-1)，其化学结构式为：即式I中的Ar为苯基。该化合物的制备方法为：以苯甲醛(0.23g,2.2mmol)替代芳香醛，依照上述的目标物(I)的通用制备方法，得目标淡黄色结晶物(I-1),mp228～230℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:11.37(1H,s,CONH),8.91(1H,s,2-H),7.82(1H,d,5-H),4.72～4.63(4H,m,2×SCH2),3.40～3.12(10H,m,NCH2andpiperazine-H),2.32(3H,s,N-CH3)；MS(m/z):Calcd.forC27H24FN5O3S3:581.71[M]+；Found:582[M+H]+。实施例26-氟-8,1-(硫乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-(2-硫代-5-对甲氧基苯甲叉基-噻唑烷-4-酮-3-基]-酰胺(I-2)，其化学结构式为：即式I中的Ar为对甲氧基苯基。该化合物的制备方法为：以对甲氧基苯甲醛(0.30g,2.2mmol)替代芳香醛，依照上述的目标物(I)的通用制备方法，得目标淡黄色结晶物(I-2),产率87.3％，m.p.234～236℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.38(1H,s,CONH),8.93(1H,s,2-H),8.23(1H,s,CH＝),7.85～7.53(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。

【技术特征摘要】
1.一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。2.根据权利要求1所述的一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其具体特征在于以以下结构的典型化合物：3.根据权利要求1或2所述的一种芦氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：(1)以式(II)所示的芦氟沙星为原料，经肼解反应制得式(III)所示的芦氟沙星酰肼。(2)将式(III)所示的芦氟沙星酰肼化合物与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯在水中回流24小时，发生缩合反应，反应结束后，经后处理可得式(IV)所示的芦氟沙星(绕丹宁)酰胺类衍生物；然后式(IV)与芳香醛在弱碱乙酸钠的催化下形成5-芳甲叉基绕丹宁α，β-不饱和酮结构，经后处理可得式(I)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东娣，胡国强，王蕊，闫强，吴书敏，倪礼礼，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41