本发明专利技术涉及了游离形式、盐形式或溶剂化形式的具有β2-受体兴奋作用的下式I化合物，其中Ⅱ、Ⅲ包含于R1，Ar为下式基团Ⅳ,Ⅴ。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、m和o如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法以及它们作为药物的用途，尤其用于治疗呼吸系统和心血管系统方面疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘和心衰。 （Ⅱ） （Ⅲ） (Ⅳ) (Ⅴ)。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及具有β2-受体兴奋作用的系列化合物，以及它们的制备方法和其在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的用途。
技术介绍
喹诺酮衍生物具有有用的药理活性且活性较强，美国专利4022776/1977公开了5-[1-羟基-2-(取代的胺基)]乙基-8-羟基喹诺酮衍生物及其盐是具有β2-受体兴奋作用的化合物。中国专利ZL011282347/2006公开了2-(取代的苯基)-2-(取代的胺基)乙醇及其盐也是具有β2-受体兴奋作用的化合物。但上述专利没有2-(取代的芳杂环基)-2-(取代的胺基)乙醇及其盐的报道，本专利技术公开了2-(取代的芳杂环基)-2-(取代的胺基)乙醇及其盐具有兴奋β2-受体的作用，可用于治疗心衰、哮喘和梗阻性或炎性气道疾病。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一系列β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用。本专利技术提供具有式(I)结构的化合物及其盐、溶剂化物：R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10醇氧烷基，C1-C10烷基醚，取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素或卤代C1-C4烷基。R1也可以是下式Ⅱ或Ⅲ：其中R4，R5，R6，R7彼此独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基，m为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；其中R8、R9为H或甲基；R10，R11，R13彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R12为氢、C1-C4烷基、羟基、卤素或C1-C4烷氧基。o为1-4的任意整数；选自1、2、3、4；R2为氢或C1-C10烷基，优选氢或C1-C6烷基，更优选氢或C1-C4烷基；R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，优选氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选氢、羟基或C1-C4烷氧基；Ar包括下述基团，其中，R14、R15和R16分别独立的为氢或C1-C4烷基。本专利技术优选如下的化合物：R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基醚、取代或未取代的C6-C10芳基(所述取代基为氢或C1-C4烷基、C1-C6烷基醚)、R2为氢或C1-C10烷基，R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，Ar包括下述基团，其中，R14、R15和R16分别独立的为氢或C1-C4烷基。本专利技术还优选如下化合物：R1为异丙基、叔丁基、正丙基、环己基、环戊基、3-乙氧基丙基、R2为氢或C1-C10烷基，R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，Ar包括下述基团，其中，R14、R15和R16分别独立的为氢或C1-C4烷基。如上化合物中，R2为氢或C1-C6烷基，更优选氢、C1-C4烷基。进一步地，R3为氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选羟基、C1-C4烷氧基。再进一步地，Ar具有如下结构：通式Ⅰ的化合物与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成加成盐。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的盐，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的盐。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，和钠的盐。在本专利技术中，化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或氢溴酸盐。这些盐可根据公知的成盐方法由通式I的化合物制备。本专利技术还包括所述的化合物的可药用的溶剂化物，优选水合物。本专利技术还提供了通式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：A.为制备其中R3为羟基的化合物，可采用如下方法：其中，Ar、R1和R2如前定义，R17为氢或胺-保护基。本专利技术的式(I)化合物均可按照上述方法制备，式(Ⅵ)化合物与硼氢化钠冰浴中反应生成式(Ⅶ)化合物，其中使用的溶剂为甲醇和二氯甲烷混合溶液。式(Ⅶ)化合物与氢氧化钾冰浴中反应，生成式(Ⅷ)化合物，其中使用的溶剂为乙醇和二氯甲烷混合溶液。式(Ⅷ)化合物和式(Ⅸ)化合物的反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类(例如无水乙醇等)或芳香烃类(例如甲苯等)，催化剂为质子酸或路易斯酸(例如氯化锌，三氯化铝，三氯化铁等)反应温度为回流温度，反应时间为10～15小时。为制备其中R3为羟基的化合物，也可以采用如下方法：式(Ⅵ)化合物与冰乙酸反应生成式(X)化合物，其中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，缚酸剂为三乙胺。式(X)化合物与硼氢化钠冰浴条件下反应生成式(Ⅺ)化合物，其中使用的溶剂为醇类溶剂如甲醇或乙醇。式(Ⅺ)化合物与溴化钠或溴化钾反应生成式(Ⅻ)化合物，其中使用的溶剂为乙腈，催化剂为三氟化硼乙醚。式(Ⅻ)化合物与式(Ⅸ)化合物与反应生成式(ⅩⅢ)化合物，其中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂无水碳酸钾和碘化钾。式(ⅩⅢ)化合物与无水碳酸钾反应生成式(Ⅰ)化合物，其中使用的溶剂为无水乙醇。B.为制备其中R3为烷氧基的通式(I)化合物，可以O-烷基化相应的其中R3为羟基的通式(I)化合物。本专利技术的化合物可以从反应混合物中回收并以常规的方式纯化。异构体如对映体可以常规方式获得，例如由相应的不对称取代的如旋光原料通过分级结晶或不对称合成获得。需要时，任何活泼基团的保护可以在任何适宜的步骤中进行。保护基适宜的为一种现有技术中常规使用的保护基，可采用常规的方法引入和除去它们。例如，在Ar中的羟基由苄基进行保护时，所述的苄基可采用常规方法在Pd/C存在下通过催化氢化反应除去。本专利技术提供了包括至少一种式I化合物或其药用盐的药物组合物。本专利技术的药物组合物还可以含有一种或多种药用载体和其它活性物质。\药用载体\是指制药领域通常认为是安全、无毒性的赋形剂，并且它们既无生物学活性也无不良作用。这些载体例如可以包括乳糖、淀粉，水，醇等。本专利技术的药物组合物还可以含有抛射剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。本专利技术的药物组合物也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。本专利技术的药物组合物例如可以制成片剂、胶囊、溶液剂、贴剂、喷雾剂、注射液等剂型，可以采用口服、胃肠外给药或口或鼻腔喷雾、局部给要于皮肤、吸入等形式给药。本专利技术的化合物具有β2-受体兴奋作用，适用于通过活化β2-受体来预防、缓解或治疗的病症。例如呼吸系统疾病，包括COPD、哮喘和支气管炎等，因此，本专利技术涉及式(I)化合物在制备具有β2-受体兴奋作用的药物中的用途，涉及式(I)化合物在制备用于治疗COPD、哮喘和支气管炎的药物中的用途。此外，也用于治疗心血管系统疾病心脏衰竭。本专利技术的化合物可以以治疗有效量给药。治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病的症状的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。本专利技术试剂也可与抗炎或支气管扩张药物结合使用，用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，这种抗炎药包括皮质类固醇和多巴胺受体激动剂。这种支气管扩张药物包括抗胆碱能药物或毒蕈碱药物。本专利技术试剂和与类固醇的组合可用于治疗COPD，特别是哮喘。本专利技术试剂和抗胆碱能药物或毒蕈碱药物或多巴胺受体激动剂的组合可用于治疗哮喘特别是COPD。本专利技术的试剂通常具有对β2-肾上腺受体迅速起效和刺激作用时间长的特点。在离体豚鼠气管螺旋条法试验中，对组胺所致的离体气管收缩显示不同的拮抗作用。例如，实施例L-1、本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式(I)结构的化合物及其盐或溶剂化物：R1为C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C1‑C10醇氧烷基，C1‑C10烷基醚，取代或未取代的C6‑C10芳基，所述取代基为C1‑C4烷基、羟基、C1‑C4烷氧基、卤素或卤代C1‑C4烷基，或下式Ⅱ或Ⅲ：其中R4，R5，R6，R7彼此独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、羧基、C1‑C10烷氧基羰基，m为1‑4的任意整数；其中R8、R9为H或甲基；R10，R11，R13彼此独立的为氢、卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4烷氧基；R12为氢、C1‑C4烷基、羟基、卤素或C1‑C4烷氧基。o为1‑4的任意整数，R2为氢或C1‑C10烷基，优选氢或C1‑C6烷基，更优选氢或C1‑C4烷基；R3为氢、羟基或C1‑C10烷氧基，优选氢、羟基或C1‑C6烷氧基，更优选氢、羟基或C1‑C4烷氧基；Ar包括下述基团，
【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的化合物及其盐或溶剂化物：R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10醇氧烷基，C1-C10烷基醚，取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素或卤代C1-C4烷基，或下式Ⅱ或Ⅲ：其中R4，R5，R6，R7彼此独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基，m为1-4的任意整数；其中R8、R9为H或甲基；R10，R11，R13彼此独立的为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R12为氢、C1-C4烷基、羟基、卤素或C1-C4烷氧基。o为1-4的任意整数，R2为氢或C1-C10烷基，优选氢或C1-C6烷基，更优选氢或C1-C4烷基；R3为氢、羟基或C1-C10烷氧基，优选氢、羟基或C1-C6烷氧基，更优选氢、羟基或C1-C4烷氧基；Ar包括下述基团，2.权利要求1所述的的化合物及其盐或溶剂化物：其中，R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基醚、取代或未取代的C6-C10芳基(所述取代基为氢或C1-C4烷基、C1-C6烷基醚)、
\t优选C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基醚、取代或未取代的C6-C10芳基，所述取代基为氢或C1-C4烷基、C1-C4烷基醚；更优选异丙基、叔丁基、正丙基、环己基、环戊基、正己基、3-乙氧基丙基、3.权利要求1或2任何一项所述的化合物及其盐或溶剂化物，所述的盐为所述化合物的盐酸盐或氢溴酸盐。...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘莉，程卯生，胡耀豪，肖瑞平，葛新月，李小强，安会，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。