本发明专利技术公开了一种具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体及其制备方法与应用。本发明专利技术纳米载体由生物肽或生物氨基酸与交联剂反应制备得到；所述生物肽包括二苯丙氨酸和/或二苯丙氨酸羧基端酰胺化的盐酸盐；所述生物氨基酸包括苯丙氨酸；所述交联剂包括脂肪族二醛。它的制备方法，包括如下步骤：将生物肽溶液或生物氨基酸溶液与交联剂溶液混合进行席夫碱反应，即得到所述具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体。本发明专利技术纳米载体的粒径可调控，稳定性好，能pH响应的超快速释放，药物的封装能力高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体及其制备方法与应用，属于纳米材料领域。
技术介绍
一个氨基酸的氨基与另一个氨基酸的羧基缩合成肽分子。肽分子广泛存在于生物体并参与细胞或组织中重要的生命活动，本身具有优异的生物相容性与生物可降解性，是制备各种先进生物材料的优良原料。最近，人们发现许多肽分子(包括环状肽、枝状肽、两亲肽、共聚肽与芳香肽等)都具有非常强大的组装性能，容易形成各种功能有序结构。设计与合成新的肽分子，利用自组装技术构筑新型功能纳米材料并应用于生物医学领域具有重要研究意义。目前，研究人员受生物体内刺激响应的启发，结合超分子组装技术，开发了多种智能生物材料。与生物响应相类似，当遇到刺激信号时，响应型超分子组装体会产生一系列相应的变化，如解组装与再组装、形貌突变、相态转变等。刺激源根据来源的不同主要分为内部刺激源和外部刺激源。内部刺激源包括pH、氧化/还原剂、酶与抗体等；外部刺激源主要有温度、光、电场、磁场与超声等。在所有刺激源中，pH是应用最为广泛的一种刺激条件，特别是作为抗癌药物载体在提高药物生物利用度和减少毒副作用方面优势非常突出。另外，与持续释放药物体系相比较，爆炸性释放对于许多特定的治疗可能会有更多的优势和更好的效果，例如心脏病或心肌梗塞、急性缺血性脑中风和严重的败血症等。最近，人们利用层层组装技术开发出了聚电解质基胶囊系统实现了药物分子的快速释放，但是它们的直径为几个微米，大大限制了相关应用。因此，非常有必要发展一种尺寸可调且可爆炸性释放药物的纳米载体。随着纳米技术的快速发展，各种优异的功能性纳米载体相继被开发，如金纳米粒子、SiO2纳米粒子、氧化铁纳米粒子和聚合物纳米粒子，这些粒子对各种疾病的诊断和治疗展现出非常好的灵敏性和特异性，在生物医药方面非常有应用前景(参见Nat.Protoc.,2015,10,90-105,Particle generation,functionalization and sortase A-mediated modification with targeting of single-chain antibodies for diagnostic and therapeutic use)。基于生物肽或生物氨基酸(例如L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸，简称二苯丙氨酸)的多种纳米结构已被获得，如：纳米囊泡、纳米管、纳米纤维、纳米颗粒及纳米森林等，这些纳米结构可以充当模板应用于无机和有机纳米材料的制备、也可与其他分子共组装应用于生物成像、药物输运和肿瘤治疗等方面(参见Chem.Soc.Rev.2010,39,1877-1890,Self-assembly and application of diphenylalanine-based nanostructure)。然而，迄今基于生物肽或生物氨基酸的纳米载体还未能实现在不破坏药物分子功能的前提下完成药物的爆炸性释放。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体及其制备方法与应用，本专利技术纳米载体的粒径可调控，稳定性好，能pH响应的超快速释放，药物的封装能力高；其制备方法简单、易操作。本专利技术提供的具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体，所述纳米载体由生物肽或生物氨基酸与交联剂反应制备得到；所述生物肽包括二苯丙氨酸和/或二苯丙氨酸羧基端酰胺化的盐酸盐；所述生物氨基酸包括苯丙氨酸；所述交联剂包括脂肪族二醛。本专利技术中，二苯丙氨酸的结构式如下式Ⅰ所示：上述的纳米载体中，所述脂肪族二醛为戊二醛和/或丁二醛；所述二苯丙氨酸的构型为L型。上述的纳米载体中，所述纳米载体的粒径可为100～1000nm，具体可为400～700nm。本专利技术具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体对pH刺激条件为生理pH条件；本专利技术可快速释放的客体分子为水溶性染料分子(带负电荷的伊红(Eosin)与带正电荷的亚甲基蓝(MB))、非水溶的染料分子(尼罗红(NR))和抗癌药物阿霉素(DOX)中的至少一种。本专利技术还提供了上述的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：将生物肽溶液或生物氨基酸溶液与所述交联剂溶液混合进行席夫碱反应，即得到所述具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体。上述的制备方法中，溶解所述生物肽的溶剂为六氟异丙醇和/或二甲基亚砜；所述生物肽溶液的浓度可为100mg/ml～150mg/ml，具体可为125mg/ml；溶解所述生物氨基酸的溶剂可为水；所述生物氨基酸溶液的浓度可为5mg/ml～50mg/ml，具体可为20mg/ml、5mg/ml～20mg/ml、20mg/ml～50mg/ml或15mg/ml～45mg/ml；溶解所述交联剂的溶剂选自水、乙醇和甲醇中的至少一种；所述交联剂溶液的质量百分浓度可为0～25％，且不包括零，具体可为0.6％、0.12％、0.6％～0.12％。上述的制备方法中，所述生物肽与所述交联剂的摩尔比可为1：0.2～5，具体可为1:1、1：1.5～2.5或1：0.5～4；所述生物氨基酸与所述交联剂的投料摩尔比可为1:0.1～10，具体可为1:1、1:0.5～1.5。上述的制备方法中，所述席夫碱反应的温度可为10～90℃，具体可为25℃、10～25℃、25～90℃、20～50℃或15～80℃；所述席夫碱反应的时间可为12～48h，具体可为24h、20～30h或15～40h。本专利技术还提供了上述的制备方法制备得到的所述具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体。本专利技术所述的纳米载体应用于作为药物释放载体材料中。本专利技术所述的纳米载体在制备具有生物相容性的纳米材料中的应用。本专利技术具有以下优点：(1)粒径可调控：通过改变溶剂体积和组装基元的浓度，可以有效的调节纳米载体的大小。(2)稳定性好：通过将二苯丙氨酸基纳米载体的悬浊液加入到不同浓度的NaCl、KCl、KH2PO4以及不同pH的HCl溶液中，静置并对其进行动态光散射及TEM表征，发现纳米载体只会在盐效应作用下产生少量聚集，并不会造成结构的破坏，说明本专利技术纳米载体对化学成分(NaCl、KCl、KH2PO4和HCl)保持了良好的稳定性。(3)pH响应的超快速释放：无论是水溶性还是非水溶性、正电荷还是负电荷的客体小分子都可以被封装入纳米载体中，并且在生理pH条件下可以选择性的快速释放负电荷染料分子与疏水性染料分子，释放过程可在几十秒或几分钟值内完成。(4)高的药物封装能力：纳米载体可以封装药物分子阿霉素，封装效率(EE)达到95％以上，同样在中性pH或以上能展现了较快的释放行为。(5)本专利技术制备方法简单，容易操作。附图说明图1是纳米载体的制备及客体分子封装释放示意图。图2是自然干燥纳米载体的扫描电镜图。图3是自然干燥纳米载体的透射电镜图。图4是溶剂用量及组装基元浓度对纳米载体尺寸的影响。图5是纳米载体的粒径随溶液浓度以及表面电势随时间变化的关系图。图6是纳米载体悬浮液的浊度随pH增加的变化情况以及纳米载体于不同pH值条件下的TEM图；其中图6a)为纳米载体悬浮液的浊度随pH增加的变化情况，图6b)为pH值为5.0的TEM图，图6c)为pH值为5.6的TEM图，图6d)为pH值为6.5的TEM图，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体，其特征在于：所述纳米载体由生物肽或生物氨基酸与交联剂反应制备得到；所述生物肽包括二苯丙氨酸和/或二苯丙氨酸羧基端酰胺化的盐酸盐；所述生物氨基酸包括苯丙氨酸；所述交联剂包括脂肪族二醛。
【技术特征摘要】
1.一种具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体，其特征在于：所述纳米载体由生物肽或生物氨基酸与交联剂反应制备得到；所述生物肽包括二苯丙氨酸和/或二苯丙氨酸羧基端酰胺化的盐酸盐；所述生物氨基酸包括苯丙氨酸；所述交联剂包括脂肪族二醛。2.根据权利要求1所述的纳米载体，其特征在于：所述脂肪族二醛为戊二醛和/或丁二醛；所述二苯丙氨酸的构型为L型。3.根据权利要求1或2所述的纳米载体，其特征在于：所述纳米载体的直径为550～700nm。4.权利要求1-3中任一项所述的纳米载体的制备方法，包括如下步骤：将生物肽溶液或生物氨基酸溶液与所述交联剂溶液混合进行席夫碱反应，即得到所述具有pH响应的可快速释放客体分子的纳米载体。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：溶解所述生物肽的溶剂为六氟异丙醇和/或二甲基亚砜；所述生物肽溶液的浓度为100mg/ml～...
【专利技术属性】
技术研发人员：李峻柏，费进波，张鹤，秦晨晨，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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