一种稳定的萘夫西林钠注射剂型组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种稳定的萘夫西林钠注射剂型组合物，它包含了萘夫西林及柠檬酸，其具体的组成为：萘夫西林钠和20mg～60mg/g（以萘夫西林计）柠檬酸三钠二水合物（以柠檬酸三钠计）的组合物。该组合物的稳定性显著性提高，可用于工业化生产及临床应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种可以提高萘夫西林注射剂型稳定的组合物。
技术介绍
萘夫西林钠，又名乙氧萘青霉素、新青霉素III。萘夫西林钠为6-氨基青霉素烷酸化学半合成的一个可口服又可注射的青霉素。对酸和青霉素酶稳定。抗耐药金葡菌的活性接近苯唑青霉素，强于甲氧苯青霉素，特别对溶血性链球菌及肺炎球菌有高效。适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等，疗效确切，使用方便。萘夫西林钠由美国惠氏（Wyeth）公司首先研发，1970年FDA批准惠氏公司的注射用萘夫西林钠上市销售，商品名：Unipen。1984年FDA批准SANDOZ INC公司的注射用萘夫西林钠上市；1989年FDA批准Baxter Hlthcare公司的萘夫西林钠注射液上市；2011年FDA批准ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO SPA公司及ANTIBIOTICE SA公司的注射用萘夫西林钠上市；2012年批准SAGENT PHARMACEUTICALS INC公司及AUROBINDO PHARMA LTD公司的注射用萘夫西林钠上市。目前在国内外上市的注射用萘夫西林钠是一种无菌分装的粉针剂，无辅料，在有效期内进行配制和使用过程中容易出现变色和产生微粒物质或沉淀等变质现象。上市的萘夫西林钠注射剂通过使用盐酸或氢氧化钠调节PH而产生的钠离子，或是溶液中存在的其他金属离子对萘夫西林具有促析出的作用，主要是由于萘夫西林结构式中有羰基和羧基容易与金属离子发生络合，加速了萘夫西林的分解，从而引发产品变色，澄清度不合格，有颗粒产生，生成沉淀等一系列药物稳定性问题。在专利技术专利CN102198105B中涉及一种萘夫西林钠注射剂，有提到使用辅料乙二胺四乙酸二钠，甘露醇和注射用水，但由于乙二胺四乙酸二钠作为络合剂，容易络合血液中的钙离子，因此国家食品药品监督管理总局药品审评中心建议慎用乙二胺四乙酸二钠。
技术实现思路
本专利技术的目的针对萘夫西林的特性，专利技术加用合适的药用辅料组成的组合物，并确定最合适的配比范围，从而避免萘夫西林注射剂型在临床应用中存在的变色、产生沉淀、分解等现象。为实现上述目的，研究目前市场常用的辅料，并对辅料的特性进行分析，经过对文献报道分析和初步试验，认为柠檬酸三钠最合适， 一是柠檬酸作为PH调节剂，二是柠檬酸也是弱的金属螯合剂，其两项作用均对目前上市萘夫西林钠注射剂产生积极效果。具体的组合物的组分含量范围如下：萘夫西林钠1100-1250g（萘夫西林钠效价相当于每毫克不少于800µg萘夫西林(C21H22N2O5S)）柠檬酸三钠22-75g（添加20mg～60mg/g（以萘夫西林计）柠檬酸三钠二水合物（以柠檬酸三钠计））按规定的比例，将无菌的萘夫西林与无菌柠檬酸进行混合，得到无菌大包装进行小瓶分装，加塞，轧盖，密封。具体实施方式本专利技术通过以下的实施例来进一步阐述本专利技术，但不限于此实施范围。实施例一以同一批萘夫西林钠作为基础，确定大致的效价范围，确定萘夫西林钠的原料重量，依据此来确定柠檬酸三钠的重量。其比例为：萘夫西林钠+20mg～60mg/g（以萘夫西林计）柠檬酸三钠二水合物（以柠檬酸三钠计）。按规定的比例分别制成不同的处方，将无菌的萘夫西林与无菌柠檬酸进行混合，得到无菌大包装进行小瓶分装，加塞，轧盖，密封。在市场上直接购买已上市的国内制剂作为对比实验。按国家局要求的加速度实验方法，可调温的烘箱，设定为温度40±2℃、相对湿度75±5%，用于加速试验研究。试验时间6个月，并设定相应指标，具体结果如下：从以上的试验结果表明，本专利技术的组合物，可以有效地保持主成份萘夫西林的活动，稳定性好，相比较独一成份上市粉针剂来说，在加速度试验中，其稳定性显著提高。从处方1至处方5的试验结果来看，认为萘夫西林钠+30mg～50mg/g（以萘夫西林计）柠檬酸三钠二水合物（以柠檬酸三钠计）的组合物更优，可用于实际工业生产和临床使用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有萘夫西林钠稳定的注射剂型组合物，其特征在于包含萘夫西林及柠檬酸（又名：枸橼酸）组成。

【技术特征摘要】
1.一种含有萘夫西林钠稳定的注射剂型组合物，其特征在于包含萘夫西林及柠檬酸（又名：枸橼酸）组成。2.根据权利要求1所述的药物组合物，萘夫西林可为其盐及水合物，柠檬酸可为其盐及水合物。3.根据权利要求2所述，萘夫西林为《中华人民共和国药典》定义名称(2S,5R,6R)-6-(2-乙氧基-1-萘甲酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸一钠一水合物。4.根据权利要求2所述，柠檬酸为《中华人民共和国药典》定义名称2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸钠二水合物。5.根据权利要求2，3和4所述组合物，其特征在于以萘夫西...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴兰生，陈小华，
申请(专利权)人：广州依雨医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44