一种高纯度美洛西林钠制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度美洛西林钠制剂，美洛西林钠制剂为粒度小于50微米的匀称颗粒，制剂中的总杂质≤0.68％，聚合物≤0.06％；本发明专利技术还公开了一种高纯度美洛西林钠制剂的制备方法，包括氨苄西林钠溶液的制备、美洛西林钠缩合液的制备、美洛西林干粉的制备、美洛西林钠溶液的制备、美洛西林钠原药的制备、美洛西林钠制剂的制备六个步骤，本发明专利技术提供的新型结晶技术制备出的美洛西林钠制剂克服了现有问题，产品质量大幅提高。本发明专利技术的美洛西林钠制剂具有溶解速度快、纯度高、杂质低、不溶性微粒低、流动性好、易分装等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备
，尤其是一种高纯度美洛西林钠制剂及其制备方法。
技术介绍
美洛西林钠，英文名称Mezloeillin Sodium，分子式C21H24N5NaO8S2，CAS号59798 30 0，化学名称3，3-二甲基-6-[(R)-2-[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠。美洛西林钠是1968年联邦德国拜尔公司在研究氨节青霉素a-氨基酞化衍生物时发现的。1977年在联邦德国首先上市，1981年美国FDA正式批准该药在美国上市，20世纪80年代以来先后在美国、日本、意大利、荷兰、瑞士等国上市。美洛西林钠为半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。注射用美洛西林钠属于青霉素类制剂，国内该产品质量与生产方式国外同类之间相比还存在较大差距：注射用美洛西林钠溶解速率慢，造成临床使用不方便；原料药流动性差，不易分装；美洛西林钠成品聚合物和杂质含量高，易引起过敏反应；不溶性微粒较多，使产品存在安全风险。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种高纯度美洛西林钠制剂及其制备方法，克服现有美洛西林钠制剂使用过程中存在的问题，大幅提高产品质量。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种高纯度美洛西林钠制剂，所述美洛西林钠制剂为粒度小于50μm的匀称颗粒，制剂中的总杂质≤0.68％，聚合物≤0.06％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述美洛西林钠制剂的粒度分布范围为50％＜10μm，90％＜30μm，100％＜50μm。本专利技术还公开了一种高纯度美洛西林钠制剂的制备方法，所采用的技术方案是：所述制备方法的具体步骤为，1)氨苄西林钠溶液的制备，将氨苄西林溶于水中，再加入氢氧化钠溶液，得到氨苄西林钠溶液；2)美洛西林钠缩合液的制备，向步骤1)中的氨苄西林钠溶液中加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，控制反应温度和反应pH，进行缩合反应得到美洛西林钠缩合液；3)美洛西林干粉的制备，向步骤2)中的美洛西林钠缩合液中加入结晶剂和晶种，然后使用盐酸结晶并控制盐酸的加入速度，经过过滤分离、湿晶洗涤、晶体干燥，得到美洛西林干粉；4)美洛西林钠溶液的制备，将步骤3)中的美洛西林干粉缓慢加入到碳酸氢钠溶液中，控制料液终点的pH，反应得到美洛西林钠溶液；5)美洛西林钠原药的制备，向步骤4)中的美洛西林钠溶液中加入活性炭，经除菌过滤、高精膜过滤、冻干得到美洛西林钠干粉，将美洛西林钠干粉采用气流粉碎、混粉、分装，得到美洛西林钠原料药；6)美洛西林钠制剂的制备，对步骤5)中的美洛西林钠原料药进行无菌分装，制备美洛西林钠制剂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中氨苄西林与氢氧化钠的摩尔比为1∶0.95～1∶1.15。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中氨苄西林钠和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1∶1～1∶1.05，反应温度为0～15℃，反应pH为6.0～9.0。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中的结晶剂为体积比1∶8～1∶9的乙醇-水结晶体系，晶种为粒径大于50μm的美洛西林晶体，美洛西林钠与盐酸的摩尔比为1∶1～1∶1.1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤4)中美洛西林与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1～1∶2，料液终点的pH为5.5～7.0。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中活性炭的加入量小于步骤4)中美洛西林投料量的1％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中气流粉碎中无菌高压空气的压力为0.7～0.8Mpa、腔体间隙为5～9mm。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术鉴于现有美洛西林钠制剂使用过程中遇到的问题与缺点，采用适宜于美洛西林钠制剂生产过程的新型结晶技术，制备出的美洛西林钠制剂克服现有问题，产品质量大幅提高。本专利技术的美洛西林钠制剂具有溶解速度快、纯度高、杂质低、不溶性微粒低、流动性好、易分装等优点。本专利技术的技术效果具体体现在如下几方面。本专利技术在美洛西林干粉的制备过程中改进结晶工艺，降低产品杂质。本专利技术通过分析美洛西林合成工艺参数和产品质量的关系，结合β-内酰胺类抗生素降解特点以及晶体结晶理论，从结晶单元入手，对工艺进行了优化。针对美洛西林晶习特征，调整结晶工艺参数，通过采用1∶8～1∶9的乙醇结晶体系，并加入长50μm的晶种诱导结晶，得到晶体直径大于50μm的美洛西林棒状晶体，
保证了产品纯度，大幅降低了美洛西林钠制剂成品中的聚合物和杂质含量，产品质量大幅提升，总杂≤0.68％，聚合物≤0.06％。本专利技术在美洛西林钠原料药制备过程中改进进料方式及膜工艺，创新无菌分装装置，降低不溶性微粒。针对美洛西林钠在碱性条件下容易降解的特点，尽量缩短溶解单元反应时间，调节加料方式。采用反式加料法进行加料，使美洛西林酸与碳酸氢钠溶液快速反应；美洛西林钠溶液经过常规0.2μm除菌滤芯除菌后，再经过0.1μm高精膜后，可大幅降低不溶性微粒水平，产品中不溶微粒≥10μm小于500粒/容器，≥25μm小于10粒/容器，最后进行冻干得到美洛西林钠干粉。本专利技术在美洛西林钠原料药制备过程中还通过气流粉碎控制美洛西林钠粉末的粒度，获得较好的流动性及溶解速度。通过采用气流粉碎技术控制美洛西林钠粉末粒度在50％＜10μm，90％＜30μm，100％＜50μm，获得较好的流动性及溶解速度。本专利技术在美洛西林钠制剂的制备过程中，采用无菌原料药振荡分装技术，生产装置结构简单、易于控制，使无菌原料药料粉在该振荡生产装置中实现了无菌、流畅、快速的分装，改善了在分装过程中分装容器内料粉冒出的现象，降低了料粉污染。制剂在无菌分装过程中可以实现在A级环境下将原药桶转移至振粉管上，大大增加了无菌保证能力，符合性GMP要求，减少了可见异物。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步解释和说明。实施例1本本实施例给出了高纯度美洛西林干粉的一种制备方法，步骤包括氨苄西林钠溶液的制备、美洛西林钠缩合液的制备、美洛西林干粉的制备三个步骤。具体为：1-1)氨苄西林钠溶液的制备。按照氨苄西林与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～1∶1.25，称取反应原料氨苄西林20g，氢氧化钠1.98～2.48g。其中，氨苄西林的纯度为98％，氢氧化钠的纯度为99％。将氢氧化钠溶于水，配置成质量浓度为3.9～4.0％的氢氧化钠溶液，待用。向反应釜中加入200g水，将称量好的氨苄西林溶于水中，再向反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液的加入速度，进行反应，反应温度控制在0～15℃，反应时间控制在5～30min，得到氨苄西林钠溶液。1-2)美洛西林本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度美洛西林钠制剂，其特征在于：所述美洛西林钠制剂为粒度小于50μm的匀称颗粒，制剂中的总杂质≤0.68％，聚合物≤0.06％。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度美洛西林钠制剂，其特征在于：所述美洛西林钠制剂为粒度小于50μm的匀称颗粒，制剂中的总杂质≤0.68％，聚合物≤0.06％。2.根据权利要求1所述的一种高纯度美洛西林钠制剂，其特征在于：所述美洛西林钠制剂的粒度分布范围为50％＜10μm，90％＜30μm，100％＜50μm。3.一种高纯度美洛西林钠制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤为，1)氨苄西林钠溶液的制备，将氨苄西林溶于水中，再加入氢氧化钠溶液，得到氨苄西林钠溶液；2)美洛西林钠缩合液的制备，向步骤1)中的氨苄西林钠溶液中加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，控制反应温度和反应pH，进行缩合反应得到美洛西林钠缩合液；3)美洛西林干粉的制备，向步骤2)中的美洛西林钠缩合液中加入结晶剂和晶种，然后使用盐酸结晶并控制盐酸的加入速度，经过过滤分离、湿晶洗涤、晶体干燥，得到美洛西林干粉；4)美洛西林钠溶液的制备，将步骤3)中的美洛西林干粉缓慢加入到碳酸氢钠溶液中，控制料液终点的pH，反应得到美洛西林钠溶液；5)美洛西林钠原药的制备，向步骤4)中的美洛西林钠溶液中加入活性炭，经除菌过滤、高精膜过滤、冻干得到美洛西林钠干粉，将美洛西林钠干粉采用气流粉碎、混粉，得到美洛西林钠原料药；6)美洛西林钠制剂的制备，对步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：高任龙，胡卫国，郝瑞霞，左丽华，仇俊新，严正人，刘慧勤，周捷，刘丹，张彩霞，李玉琢，张艳慧，秦宏亮，陈利明，王欣，王秋颖，李兰涛，
申请(专利权)人：华北制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13