本发明专利技术公开了一组用于三阴性乳腺癌预后的基因及其应用，该组基因包括：基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2。该组基因的应用包括：用于三阴性乳腺癌预后的多重平行检测液相基因芯片、用于三阴性乳腺癌预后的试剂盒和用于三阴性乳腺癌预后的基因的评价系统等。本发明专利技术能对中国人群的早期三阴性乳腺癌患者在手术后5年内复发和不复发的情况进行准确预后和分类，有效及时地指导临床用药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种基因及其应用，特别是涉及一组用于早期三阴性乳腺癌预后的基因及其应用。
技术介绍
乳腺癌是全球女性最为常见的恶性肿瘤和死亡原因。随着我国经济的发展和生活方式的改变，国内特别是发达城市的乳腺癌的发病率呈现出快速上升趋势(以每年5％的速度上升)，年新发病人数接近18万。在上海等特大城市，乳腺癌已经跃居女性恶性肿瘤发病率之首。由于目前民众筛查意识的提高以及诊疗水平的提高，乳腺癌的死亡率随之下降，早期乳腺癌的5年存活率高达90％。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体ER、孕激素受体PR和人表皮生长因子受体(HER2)均为阴性的一种特殊类型乳腺癌，约占所有乳腺癌的15-20％。根据复旦大学附属肿瘤医院2008年可手术乳腺癌病例的统计结果，TNBC约占所有乳腺癌的18％。根据已有针对TNBC的研究显示，激素受体阴性的乳腺癌分化较差，组织学分级较高，容易复发且总生存率较低，对内分泌药物治疗不敏感是TNBC乳腺癌的主要临床表现。TNBC不仅具有侵袭性强，预后差的临床特点，而且因缺少激素受体无法接受内分泌治疗，缺乏HER-2基因位点而无法接受生物靶向治疗，同时目前免疫组化条件下无法再对三阴性乳腺癌细分，同时对于三阴性乳腺癌，目前尚无统一的标准治疗方法，成为了乳腺癌治疗的难点，其中一部分早期三阴性乳腺癌患者容易出现早期复发、早期转移以及容易出现比较严重的肺、肝等重要脏器的转移复发。根据目前的乳腺癌的共识，TNBC乳腺癌的治疗主要以化疗为主。目前的最新的研究认为三阴性乳腺癌可能是一大类乳腺癌的杂项，具有高度异质性，其预后差异性很大，传统的病理临床指标尚无法区分出三阴性乳腺癌的预后。高通量的全转录组基因芯片又因为其价格的昂贵，信息量的巨大，无法运用到实际的临床中。国外尚没有针对三阴性乳腺癌的芯片表达谱。同时由于目前回顾性研究中，用于芯片表达谱研究的新鲜冻存标本非常稀有，很难对于已经具有完整随访信息的病例进行研究。另外，目前美国已经上市的Oncotype DX针对的是雌激素受体阳性的乳腺癌，根据不同的打分标准可以为雌激素受体阳性的乳腺癌判断预后以进一步指导用药。但是Oncotype DX使用的是比较复杂的RT-PCR的技术，需要提取RNA，反转录的过程比较复杂，会减少其效
率，所以对三阴性患者并不适用。而Mammaprint有70个基因可以将患者分为高危和低危风险组，对于乳腺癌重要的分子分型没有限制。由于其存在过多的未知功能的基因，在分析效率和实际运用都有很大的限制，广泛推广运用限制较大。而且Mammaprint需要的样本在临床上获取较难，需要新鲜冻存的标本，进一步限制了临床运用。因此，急需开发一种更加实用、简便且快速的用于检测三阴性乳腺癌预后的基因的方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一组用于三阴性乳腺癌预后的基因及其应用。本专利技术针对的是乳腺癌治疗中的难点即三阴性乳腺癌，尤其是针对于临床病理提示早期的三阴性乳腺癌，通过对于定制芯片的多重平行定量检测技术，可对mRNA进行多重平行定量研究，并且所运用的标本可为病理科广泛存在的石蜡切片，因此，本专利技术更具有临床实用性、高效、灵敏、易操作、准确等优点。为解决上述技术问题，本专利技术的第一方面，提供一组用于三阴性乳腺癌(包括早期三阴性乳腺癌)预后的基因，其包括：基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2。该基因的组合能对中国人群的早期三阴性乳腺癌患者在手术后5年内复发和不复发的情况进行预后和分类，以便及时地进行干预，有效指导临床治疗。因此，针对本专利技术的基因组，可提供一系列的应用，如包括：以下的用于三阴性乳腺癌预后的多重平行检测液相基因芯片、用于三阴性乳腺癌预后的试剂盒和用于三阴性乳腺癌预后的基因的评价系统等。另外，需要说明的是，本专利技术中所述的早期三阴性乳腺癌是指早期三阴性乳腺癌(T1－2N0－1)。本专利技术的第二方面，提供一种用于三阴性乳腺癌(包括早期三阴性乳腺癌)预后的多重平行检测(如多重平行定量检测)液相基因芯片(该芯片是针对上述基因组进行检测的，以便检测基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2)，包括探针；其中，所述探针包括下列三组核苷酸序列之一：(1)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列；(2)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列中的每条序列的互补链；(3)与SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示的序列中的每条序列有至少70％同源性的序列。所述芯片还包括：SEQ ID NO.13～SEQ ID NO.16所示序列的探针。本专利技术的第三方面，提供一种用于三阴性乳腺癌(包括早期三阴性乳腺癌)预后的试剂盒，包括下列三组核苷酸序列之一的探针：(1)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列；(2)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列中的每条序列的互补链；(3)与SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示的序列中的每条序列有至少70％同源性的序列。所述试剂盒还包括：SEQ ID NO.13～SEQ ID NO.16所示序列的探针。另外，该试剂盒还可包括用于检测基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2的其他相应试剂，如Proteinase K、Lysis Mixture等。本专利技术的第四方面，提供一种用于三阴性乳腺癌(包括早期三阴性乳腺癌)预后的基因的评价系统，包括：复发风险值模块和评价模块；所述复发风险值模块，用于获得复发风险值，其中，该复发风险值是将上述基因芯片测得的样本的基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2的各自mRNA值与其在Cox回归中的效果估计值相乘而得到的值；所述评价模块，用于将复发风险值模块中获得的复发风险值，通过受试者工作特征曲线(ROC)的最佳的临界值(cutoff)，能将样本分为预后好和预后差两组。优选地，所述复发风险值的计算公式可如下：FFPE_SCORE＝-0.1636*GSTM1+0.5272*BAG1+1.6144*CD68-4.4979*HDGFRP3-2.1337*MAO B-3.6536*TMEFF2其中，公式中的GSTM1表示利用上述基因芯片检测得到的GSTM1基因的mRNA值；BAG1表示利用上述基因芯片检测得到的BAG1基因的mRNA值；CD68表示利用上述基因芯片检测得到的CD68基因的mRNA值；HDGFRP3表示利用上述基因芯片检测得到的HDGFRP3基因的mRNA值；MAOB表示利用上述上述基因芯片检测得到的MAOB基因的mRNA值；TMEFF2表示利用上述基因芯片检测得到的TMEFF2基因的mRNA值。对于上述基因组，是经以下的研究而获得的：通过对复旦大学附属肿瘤医院2006年到2008年的乳腺癌标本入手，在全基因表达谱水平及公共数据库进行筛选，从前期初步筛选得到的分子标志基因与前期工作整合的乳腺癌预后相关基因群，这些分子标志基因的功能涉及生长和增殖、细胞外基质形成、趋化因子受体、细胞凋亡、信号转导及DNA修本文档来自技高网...
【技术保护点】
一组用于三阴性乳腺癌预后的基因，其特征在于，包括：基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2。
【技术特征摘要】
1.一组用于三阴性乳腺癌预后的基因，其特征在于，包括：基因GSTM1、BAG1、CD68、HDGFRP3、MAOB和TMEFF2。2.一种用于三阴性乳腺癌预后的多重平行检测液相基因芯片，其特征在于：包括探针；其中，所述探针包括下列三组核苷酸序列之一：(1)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列；(2)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列中的每条序列的互补链；(3)与SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示的序列中的每条序列有至少70％同源性的序列。3.如权利要求2所述的芯片，其特征在于：所述芯片还包括：SEQ ID NO.13～SEQ ID NO.16所示序列的探针；所述三阴性乳腺癌包括：早期三阴性乳腺癌。4.一种用于三阴性乳腺癌预后的试剂盒，其特征在于，包括下列三组核苷酸序列之一的探针：(1)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列；(2)SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示序列中的每条序列的互补链；(3)与SEQ ID NO.1～SEQ ID NO.12所示的序列中的每条序列有至少70％同源性的序列。5.如权利要求4所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒还包括：SEQ ID NO.13～SEQ ID NO.16所示序列的探针；所述三阴性乳腺癌包括：早期三阴性乳腺癌。6.如权利要求4所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒还包括：蛋白酶K。...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵志敏，黄晓燕，徐晓晶，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，上海伯豪生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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