有效对抗病毒性结膜炎的组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其用作用于预防性或治疗性局部处置由D亚型的腺病毒或H7亚型的A型流感病毒引起的病毒性眼感染的药剂。其即可使用制剂形式的组合物包含ι角叉菜胶作为抗病毒活性成分，并且基本上不含金属卤化物盐或含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于病毒学和应用医学领域，其涉及包含ι角叉菜胶的组合物及它们作为药剂在预防性或治疗性处置病毒引起的结膜炎中的用途。专利技术背景流行性角膜结膜炎(EKC)是侵害结膜和角膜两者的严重的接触传染性眼感染，由D型腺病毒、主要是8、19、37血清型腺病毒引起。已经分离了超过50种血清型腺病毒，至少有19种记录的血清型导致眼感染。最常相关的导致EKC的血清型包括腺病毒8、19和37，而血清型2-5、7、9、10、11、14、16、21和29频率较低且为严重性较低的形式。由于在普通群体中对腺病毒的天然免疫性的水平低，即，在美国普通群体的低于5％中发现了8型腺病毒抗体，所以每个个体被视为对感染易感。EKC的特征是结膜炎的典型症状，例如流泪发红的急性发作、异物感和重度痛。症状还包括结膜(结膜炎)和角膜(角膜炎)中的炎症、相关疼痛、水肿、视力下降、流泪、对光敏感、如同眼中存在异物的感觉或知觉和出现假膜。在持续约2-3周的急性期期间，存在病毒并且病毒正在进行复制。在典型病例中，第一只眼被感染，然后，在2-3天内感染扩散至另一只眼。在60％的病例中两只眼都被侵害。第一只眼中的感染通常是更严重的。在大约20-50％的患者中，发生角膜混浊，导致持续数周和数月的视力恶化，在罕见病例中，甚至持续数年。由于该疾病的性质通常是流行性的，所以称为流行性角膜结膜炎(EKC)。腺病毒结膜炎在德国是须报告的感染(参见例如Meyer-Rüsenberg等人,Dtsch Arztebl Int 2011；108(27):475-80)，并且被日本国家传染病流行病学监测(NESID)列为IV类传染病，要求采集、分析和公布发生率的报告。EKC仍然缺乏有效的治疗，因此，存在巨大的医疗需求未得到满足。聚维酮碘滴眼剂显示仅具有有限的效力，同时导致发炎的眼中有额外的刺激感，有时甚至导致结膜变色。因此，对于患有该疾病的患者和接触这类患者的个体如亲戚、朋友、同事、医师而言，可用于治疗EKC和预防其传播的更相容的药物组合物将是高度期望的。与主要导致人的呼吸系统疾病的其它流感病毒亚型不同，H7流感病毒感染通常导致眼部症状而非呼吸系统症状(Belser等人,Emerg Infect Dis.2009；15:859–865)。因此，高度期望为治疗病毒性眼感染设计的抗病毒制剂在导致眼疾病的流感爆发期间是有效的。在眼科学中使用角叉菜胶作为赋形剂和增粘剂是充分确立的。美国专利5,403,841描述了基于角叉菜胶的溶液，其可用于制备药物活性成分的滴眼剂制剂。在接触泪膜时，该溶液形成凝胶，所述凝胶维持与结膜的延长接触，从而防止活性成分从眼表面快速除去和有助于其局部递送。关于基于角叉菜胶或其它带电荷聚合物的眼用原位胶凝系统的综述，参见例如Rupenthal等人,Int J Pharm.2011；411(1-2):69-77和78-85。含有角叉菜胶的聚合物系统也可用于大分子物质的经巩膜递送(Thrimawithana等人,Eur J Pharm Sci.2011；44(3):399-409)。在任意上述文件中均没有提及或隐含公开角叉菜胶的固有药物活性。使用角叉菜胶作为赋形剂和/或膜模拟物的一些眼用药物制剂含有抗病毒剂。例如，国际专利申请WO 2007/039201要求保护了用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的光稳定制剂。还已知角叉菜胶和相关的阴离子型聚合物膜模拟物可用于意欲用于清洁和储存接触透镜的溶液中，在那里它们改善了所述溶液的收敛性质，所述溶液含有具有广谱抗微生物活性的低分子量物质如过氧化氢、硼酸盐或西吡氯铵(参见WO 2009/152028和WO 2010/038129)。抗病毒或抗炎作用没有归因于这些溶液的角叉菜胶成分。基于天然有机聚合物的眼用制剂已知明确地是为治疗结膜发炎而设计的。例如，国际专利申请WO 2005/046562要求保护了用于这类治疗目的的硫酸化透明质酸。在该公开文献中未提及角叉菜胶。Stiles等人(Invest Ophthalmol Vis Sci 2008；49(4):1496-1501)报道了用λ-角叉菜胶的眼用制剂治疗患有实验诱发的疱疹性角膜炎的猫缩短了动物传染性的持续时间，虽然结膜炎的临床过程未缩短。该论文仅解决了由猫科动物疱疹病毒引起的结膜炎症；未提及腺病毒和非λ类别的角叉菜胶。在WO 2009/027057中，公开了ι-角叉菜胶对抗B-型(呼吸系统)腺病毒的抗病毒作用。然而，在该申请中，未提及可以确定对抗A、C和D亚型的显著作用。专利技术简述现在已经令人惊奇地发现：可以将角叉菜胶、特别是ι-角叉菜胶配制成新的药物组合物以产生对抗D型腺病毒和由所述D型腺病毒导致的感染的抗病毒功效，这与上文讨论的本领域状态的知识相反。因此，如独立权利要求中所要求保护的本专利技术涉及这类新的组合物等，它们被认为可用于预防或治疗流行性角膜结膜炎。如已经在WO 2009/027057中所报道的那样，ι-角叉菜胶在生理条件下、即当将聚合物溶于0.9％NaCl水溶液中时对于对抗D型腺病毒是无效的。然而，偶然地发现，当ι-角叉菜胶溶于不含NaCl的水中时，该聚合物显示出令人惊讶的对抗D型腺病毒的功效。对这些意外的发现进一步研究产生了如下理念：与生理(0.9％)NaCl溶液相比，在即可使用局部眼用溶液中降低氯化钠含量可以显著地降低对抗A型流感病毒的H7N7亚型的活性所要求的ι-角叉菜胶IC50值。这些特征允许并推荐使用该聚合物来预防和治疗由H7A型流感病毒引起的眼感染。因此，本专利技术的一个目的是提供包含角叉菜胶、优选ι-角叉菜胶的药物制剂，其用作用于预防或局部治疗由D型腺病毒或H7型A型流感病毒引起的传染性结膜炎的药剂，更特别地，用作用于预防或局部治疗由腺病毒引起的流行性角膜结膜炎和在流感株H7N7的感染期间发生的结膜炎的药剂。专利技术详述在第一个实施方案中，本专利技术涉及适于通过施用于被病毒性结膜炎侵害或处于发生所述病毒性结膜炎的风险中的眼来预防性或治疗性处置所述病毒性结膜炎的药物组合物。“病毒性结膜炎”应当指由病毒引起的结膜感染，如国际疾病分类法(International Classification of Diseases)第10版(ICD-10)的B30代码组所定义的那样。在一些实施方案中，病毒性结膜炎是归因于腺病毒感染的结膜炎或角膜结膜炎(ICD-10代码分别为B30.1和B30.0)。在其它实施方案中，病毒性结膜炎可以由其它或未指定的病毒引起(ICD-10代码B30.8和B30.9)，可以例如由A型流感病毒的H7N7株引起。在本专利技术的上下文中，术语“治疗”或“处置”应当指旨在以如下方式改变病毒性结膜炎的临床过程的治疗性干预：临床症状如眼发红和疼痛、视力障碍和流泪等的严重性低于未使用本专利技术的制剂进行干预的症状；或所述临床症状持续更短的时间；或具有所述症状的受感染个体保持将引起病毒性结膜炎的传染原传播给另一个体的能力的时间期限缩短；或所述作用的任意组合。同样，在本专利技术的上下文中，术语“预防”应当指在首先暴露于本专利技术的制剂、随后暴露于足以引起病毒性结膜炎(即在没有这类预处置的存在下)的量的传染性病毒物质的健康眼中没有发生病毒感染或没有发生病毒感染的临床相本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含抗病毒有效量的ι角叉菜胶作为抗病毒活性成分，该药物组合物用作用于预防性或治疗性局部处置由D亚型的腺病毒或H7亚型的A型流感病毒引起的病毒性眼感染的药剂，条件是其即可使用制剂形式的该组合物含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.22 EP 14152188.01.药物组合物，包含抗病毒有效量的ι角叉菜胶作为抗病毒活性成分，该药物组合物用作用于预防性或治疗性局部处置由D亚型的腺病毒或H7亚型的A型流感病毒引起的病毒性眼感染的药剂，条件是其即可使用制剂形式的该组合物含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。2.权利要求1的用于所述用途的组合物，其中该组合物含有不超过0.1％w/v的所述金属卤化物盐或基本上不含金属卤化物盐。3.权利要求1或2的用于所述用途的组合物，其中金属卤化物盐选自氯化钠和氯化钾。4.权利要求1-3任一项的用于所述用途的组合物，其中该组合物还包含选自单糖、二糖、寡糖和低分子量多元醇的同渗质量摩尔浓度调节剂。5.权利要求4的用于所述用途的组合物，其中同渗质量摩尔浓度调节剂选自葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、甘油、赤藓醇、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、苏糖醇和麦芽糖醇。6.权利要求1-5任一项的用于所述用途的组合物，其中该组合物还包含至少一种眼科上相容的添加剂，所述添加剂选自pH调节剂、表面活性剂、抗微生物防腐剂和抗氧化剂。7.用于局部施用的眼用药物组合物，其包含浓度为即可使用制剂的0.05％-1％重量的ι角叉菜胶，条件是其即可使用制剂形式的该组合物含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。8.权利要求7的组合物，其中ι角叉菜胶的浓度为即可使用制剂的0.1-0.5％重量。9.权利要求7或8的组合物，其中该组合物含有不超过0.1％w/v的所述金属卤化物盐或基本上不含金属卤化物盐。10.权利要求7-9任一项的组合物，其中金属卤化物盐选自氯化钠和氯化钾。11.权利要求7-10任一项的组合物，其中该组合物还包含选自单糖、二糖、寡糖和低分子量多元醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·普里施尔格拉索尔，M·莫罗库蒂库尔兹，A·格拉索尔，S·纳科维奇，A·博登泰希，M·凯尼格舒斯特，C·科勒，F·皮洛塔茨，
申请(专利权)人：尼科斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR