用于治疗青光眼和眼高压的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂(NO

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗青光眼和眼高压的组合物
[0001]本专利技术涉及包含释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂(NO
‑
PDE5抑制剂)和前列腺素类似物的组合的眼用组合物，并且涉及使用此类组合物治疗所有形式的青光眼或眼高压以及与眼内压升高相关的眼疾病或病症的方法。NO
‑
PDE5抑制剂选自以下化合物：
[0002]‑6‑
(硝基氧基)己酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯(化合物(1))；
[0003]‑3‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯(化合物(1A))；
[0004]‑3‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2
‑
{4
‑
[3
‑
(5
‑
乙基
‑4‑
氧代
‑7‑
丙基
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑4‑
丙氧基苯
‑1‑
磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}乙酯(化合物(2))；
[0005]并且前列腺素类似物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素。
[0006]6‑
(硝基氧基)己酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯(化合物(1))具有下式
[0007][0008]3‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯(化合物(1A))具有下式
[0009][0010]3‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2
‑
{4
‑
[3
‑
(5
‑
乙基
‑4‑
氧代
‑7‑
丙基
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑4‑
丙氧基苯
‑1‑
磺酰基}哌嗪
‑1‑
基}乙酯(化合物(2))具有下式
[0011][0012]青光眼是一种特征在于进行性视神经损伤并且最终完全丧失视力的疾病。由于在原发性开角型青光眼(POAG)患者中眼内压控制与预防/减轻青光眼损伤之间存在良好的相关性，因此已经开发了几种治疗剂来降低眼内压(Weinreb Robert N.等人，JAMA.2014May 14；311(18):1901
‑
1911)。
[0013]已知通过施用增加从眼中排出房水的药物，例如前列腺素类似物(即拉坦前列素或比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素)或减少房水产生的药物，包括β
‑
阻滞剂(即噻吗
洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)和碳酸酐酶抑制剂(即乙酰唑胺、多佐胺或布林佐胺)，可以至少部分控制升高的眼内压。
[0014]目前，前列腺素类似物是大多数青光眼患者的一线治疗。这些药物是高度有效的，并且仅需要每天一次给药，使它们成为单一药物治疗方案的理想选择。然而，在许多情况下，与起始基线值相比，前列腺素类似物不足以实现足够的IOP降低。
[0015]此外，几项临床试验显示，每mmHg的IOP降低与视力丧失进展的风险降低约10％至20％有关(Heijl等人，Arch Ophthalmol.(2002)120:1268
‑
1279；Heijl The Lancet(2015)385:1264
‑
1266)。
[0016]近来，市场上已经引入了多种前列腺素类似物与噻吗洛尔的固定剂量组合；这些药物包括Xalacom，拉坦前列素和噻吗洛尔的固定剂量组合；DuoTrav，曲伏前列素和噻吗洛尔的组合；Ganfort，将比马前列素和噻吗洛尔组合。
[0017]由于互补的作用模式，这些固定剂量组合提供更好的眼内压控制；实际上，前列腺素类似物是流出增强药物，而噻吗洛尔减少眼内房水的产生。
[0018]然而，含有噻吗洛尔作为活性成分之一的固定组合带来了与使用该特定类别的活性剂相关的固有限制；例如，β
‑
阻滞剂噻吗洛尔在患有哮喘、严重慢性阻塞性肺病、窦性心动过缓、阳痿、抑郁、意识错乱和记忆丧失的患者中是禁忌的。
[0019]最近，FDA批准了含有拉坦前列素和Rho激酶抑制剂奈他地尔的替代固定组合(Rocklatan)。EP 1 459 743公开了Rho激酶抑制剂作为治疗剂用于基于新的作用机制降低患有开角型青光眼或眼高压的患者的IOP。具体地，Rho激酶抑制剂似乎增加房水从小梁网流出途径的流出。Clin.Invest.(2014)4(5),391
‑
393。尽管Rho激酶抑制剂具有降低IOP的特性，但是它们引起了一些安全性问题，包括结膜充血。因此，拉坦前列素
‑
奈他地尔组合的耐受性对其商业成功至关重要。
[0020]已知局部降压疗法对青光眼的副作用例如结膜充血、眼部不适和瘙痒是青光眼患者不坚持的主要原因。
[0021]US 2014/0018350公开了他氟前列素与作为选择性EP2受体激动剂的(6
‑
{[4
‑
(吡唑
‑1‑
基)苄基](吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.眼用组合物，其包含：i)释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂，其选自：
‑6‑
(硝基氧基)己酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯或其药学上可接受的盐，
‑3‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯或其药学上可接受的盐，或
‑3‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2
‑
{4
‑
[3
‑
(5
‑
乙基
‑4‑
氧代
‑7‑
丙基
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑4‑
丙氧基苯
‑1‑
磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}乙酯或其药学上可接受的盐，和ii)前列腺素类似物，其选自：拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素。2.权利要求1的组合物，其中释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂是选自以下的药学上可接受的盐：
‑2‑
羟基丙烷
‑
1,2,3
‑
三甲酸6
‑
(硝基氧基)己酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯(1/1)，或
‑2‑
羟基丙烷
‑
1,2,3
‑
三甲酸3
‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
基]甲酯(1/1)，或
‑2‑
羟基丙烷
‑
1,2,3
‑
三甲酸3
‑
[(2S)
‑
2,3
‑
双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2
‑
{4
‑
[3
‑
(5
‑
乙基
‑4‑
氧代
‑7‑
丙基
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑4‑
丙氧基苯
‑1‑
磺酰基]哌嗪
‑1‑
基}乙酯(1/1)。3.权利要求1的组合物，其中释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂是选自以下的药学上可接受的盐：
‑
(2E)
‑
丁
‑2‑
烯二酸6
‑
(硝基氧基)己酸[(2S)
‑1‑
(4
‑
{[(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)甲基]氨基}
‑5‑
{[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：尼科斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：