调节蛋白质募集和/或降解的化合物制造技术

本发明专利技术提供用于通过泛素蛋白酶体途径降解蛋白质的塞勒布隆结合剂，其用于治疗应用。其用于治疗应用。其用于治疗应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节蛋白质募集和/或降解的化合物


[0001]本专利技术提供用于通过泛素蛋白酶体途径降解蛋白质的塞勒布隆(cereblon)结合剂，其用于如本文进一步描述的治疗应用。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2019年12月17日提交的62/949,027号美国临时申请的权益，该临时申请的全部内容并入本文。

技术介绍

[0004]蛋白质降解是维持细胞内稳态的高度调控和必要的过程。受损、错误折叠或过量的蛋白质的选择性识别和移除是经由泛素
‑
蛋白酶体途径(UPP)实现的。UPP对于几乎所有的细胞过程的调控都是必要的。
[0005]通过E3泛素连接酶将多个泛素分子与末端赖氨酸残基共价附接标记了用于蛋白酶体降解的蛋白质，其中蛋白质被消化成小肽，并最终消化成其组成氨基酸，其作为新蛋白质的构建模块。
[0006]已经发现沙利度胺及其类似物与泛素连接酶塞勒布隆结合，并使其泛素化活性改变(Ito，T.等人，Science，2010，327：1345)。塞勒布隆形成E3泛素连接酶复合物的一部分，该部本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是芳基、
‑
N(R5)
‑
X
‑
R6、
‑
SO2R5或
‑
O(CH2)
m
R5，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CH2)
m
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
w
)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R1是在化合价允许的情况下任选被1个或多个R
w
基团取代的芳基。3.一种式II的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：R2是芳基、
‑
NH
‑
(C3‑
C
10
)杂芳基或
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CH2)
m
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
w
)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。4.如权利要求3所述的化合物，其中：R2是
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6；R5是H；R6是OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、
‑
NR5R5、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基。5.一种式III的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R3是氰基、芳基、
‑
NH
‑
(C3‑
C
10
)杂芳基、(C3‑
C
10
)杂环或
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CH2)
m
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
w
)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。6.如权利要求5所述的化合物，其中R3是
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6；R5是H；R6是OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、
‑
NR5R5、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基。7.一种式IV的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R4是卤代基、氰基、芳基、OR5或
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CH2)
m
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
w
)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。8.如权利要求7所述的化合物，其中R4是
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6；R5是H；R6是OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、
‑
NR5R5、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基。9.一种式V的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R
17
是氰基、杂芳基、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)O
‑
R6或
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CH2)
m
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
w
)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。10.一种式VI的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R
16
是NH2或
‑
N(R5)
‑
(CH2)
m
‑
X
‑
(CH2)
n
‑
R6，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CH2)
m
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
w
)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或
‑
(CH2)
n
‑
；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。11.一种式VII的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R
18
、R
19
、R
20
、R
21
各自独立地为H、卤代基、(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基或
‑
N(R5)
‑
X
‑
R6，附带条件为R
18
、R
19
、R
20
、R
21
中不超过两个取代基是H；或者R
18
、R
19
与它们所连接的碳合起来形成(C3‑
C
10
)环烷基或(C3‑
C
10
)杂环，或者R
19
、R
20
与它们所连接的碳合起来形成(C3‑
C
10
)环烷基或(C3‑
C
10
)杂环，或者R
20
、R
21
与它们所连接的碳合起来形成(C3‑
C
10
)环烷基或(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R5在每次出现时独立地为H、(C1‑
C3)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基或杂芳基，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R6在每次出现时独立地为OH、(C1‑
C3)烷基、
‑
(C1‑
C3)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基、杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的原子合起来形成含氮的(C3‑
C
10
)杂环，它们中的任一者在化合价允许的情况下可任选被1个或多个R
w
基团取代；R
w
在每次出现时独立地为H、卤代基、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环(heterocyclo)、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可进一步独立地被一个或多个选自卤代基、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的基团取代；X是键、
‑
SO2...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：奥里尼斯生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：