二氢嘧啶类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物在制备用于治疗和/或预防冠状病毒感染的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途


[0001]本专利技术属于药物
，涉及二氢嘧啶类化合物作为治疗和/或预防冠状病毒感染的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防新型冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)引起的疾病或症状的药物中的用途。本专利技术还涉及这些二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒药物组成的药物组合物在制备用于治疗和/或预防冠状病毒如SARS
‑
CoV
‑
2引起的疾病或症状的药物中的用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒(CoVs)隶属巢病毒目，冠状病毒科，正冠状病毒亚科；该亚科包括四个属：α，β，γ和δ。2019年之前，只有6种CoV可以感染人类并引起呼吸系统疾病：其中HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43、HCoV
‑
NL63和HCoV
‑
HKU1仅诱发轻度上呼吸道疾病，在极少数情况下，会引起婴儿、年轻人和老年人的严重感染；SARS
‑
CoV和MERS
‑
CoV可感染下呼吸道并引起人类严重呼吸综合征。
[0003]新型冠状病毒为目前发现的第7种可感染人类并引起疾病的冠状病毒，属于β冠状病毒，其传染性强，也可感染下呼吸道并引起肺炎，WHO命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS
‑
CoV
‑
2)。SARS
‑
CoV
‑
2的基因组是单股正链RNA，其基因组大小为29903nt，含有5
′
端帽子结构和3
′
端多聚腺苷酸尾巴(A new coronavirus associated with human respiratory disease in China[J].Nature，2020，579(7798)：265
‑
269)，电镜下该病毒大多呈球形，有些呈多形性，直径60～140nm。病毒颗粒有明显的棘突，约9～12nm，使病毒呈现日冕状。
[0004]新型的冠状病毒性肺炎临床表现以发热，乏力，干咳为主。少数患者伴有鼻塞，流涕，肌痛和腹泻等症状。重型病例多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正的代谢性中毒，凝血功能障碍和多器官衰竭等。
[0005]截至2022年2月15日，全球已有确诊患者超4.1亿例，死亡人数超过582万例，全球确诊及死亡人数仍持续上升，这一正在流行疾病危害的严重性和积极防控必须引起高度重视。在疫情爆发之后，医院最初采取的临床治疗方案为拜复乐联用奥司他韦和莲花清瘟，阿比多尔、洛匹那韦、利托那韦、磷酸氯喹，法匹拉韦等，后经使用证实这些药物的疗效不明。2020年10月FDA紧急批准了瑞德西韦用于新型冠状病毒治疗，使其成为首款获美药管局批准的治疗新型冠状病毒药物，但其有效性和安全性还存在争议。莫努匹拉韦(Molnupiravir)是一种高效的可口服的核糖核苷类似物，其对最常见的SARS
‑
CoV
‑
2变体具有活性并可抑制病毒复制，但是莫努匹拉韦可降低患者住院风险只有30％，并且可能会使人类DNA发生突变，尤其是在血细胞或精子等快速繁殖的细胞中，因此有一定的安全性问题；口服药物Paxlovid可明显降低新冠患者的死亡率和住院率，但是其需要联合利托那韦用药，且用药剂量大。因此，目前迫切需要有新的能够有效地用作治疗和/或预防SARS
‑
CoV
‑
2的药物。
[0006]中国申请CN 111848627和PCT申请WO2015132276、WO2008154817、WO 2014029193、
WO2015074546、WO2019001396、WO2019076310、WO2015132276、WO2017064156、WO2015180631、WO2015078392等公开了二氢嘧啶类化合物对HBV具有很好的抑制活性，然而到目前为止，还未公开过所述二氢嘧啶类化合物在治疗冠状病毒感染中的应用。
专利技术摘要
[0007]本专利技术意外地发现，本专利技术所述的二氢嘧啶类化合物对冠状病毒特别是SARS
‑
CoV
‑
2具有较好的抑制活性，并且其具有较好的药代动力学性质、溶解性好、稳定性好、对肝药酶基本无诱导作用和毒性小等优点，其在制备用于治疗和/或预防冠状病毒特别是SARS
‑
CoV
‑
2引起的疾病或症状的药物方面有很好的应用前景。
[0008]一方面，本专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或症状的药物中的用途，其中，所述的化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0009][0010]其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4
‑
三氟甲基苯基、3,5
‑
二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；
[0011]R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6亚烷基或5
‑
6个环原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基；
[0012]R3为C6‑
10
芳基或5
‑
6个环原子组成的杂芳基，其中所述的C6‑
10
芳基和5
‑
6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
C1‑6亚烷基、HOOC
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6亚烷基和C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
的取代基所取代；
[0013]R
1a
为
[0014]其中，R4为C1‑6烷基、C3‑7环烷基、5
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基或
‑
R5‑
L
‑
R6，其中所述的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、5
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w1
所取代；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氢嘧啶类化合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒引起的疾病或症状的药物中的用途，其中，所述的化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4
‑
三氟甲基苯基、3,5
‑
二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6亚烷基或5
‑
6个环原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基；R3为C6‑
10
芳基或5
‑
6个环原子组成的杂芳基，其中所述的C6‑
10
芳基和5
‑
6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
C1‑6亚烷基、HOOC
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6亚烷基和C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
的取代基所取代；R
1a
为其中，R4为C1‑6烷基、C3‑7环烷基、5
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基或
‑
R5‑
L
‑
R6，其中所述的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、5
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w1
所取代；各R5和R6独立地为5
‑
6个环原子组成的杂环基、C3‑6环烷基、C2‑6炔基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述的5
‑
6个环原子组成的杂环基、C3‑6环烷基、C2‑6炔基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w2
所取代；L为一个单键、C1‑4亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
t
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
；各R7和R8独立地为氢、氘、F、Cl、Br、OH、R
7a
‑
C(＝O)
‑
、HOOC
‑
C1‑6亚烷基
‑
、C1‑6烷基或HO
‑
C1‑6亚烷基
‑
，其中所述的HOOC
‑
C1‑6亚烷基
‑
中的C1‑6亚烷基、C1‑6烷基和HO
‑
C1‑6亚烷基
‑
中的C1‑6亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w3
所取代；各R
7a
独立地为OH、氨基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基或C1‑6烷氨基；R
1b
为氢；
或R
1a
和R
1b
，与它们所连接的原子一起形成基团其中，R
9a
为氢、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R9为氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
6个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w4
所取代；各R
w1
、R
w2
、R
w3
和R
w4
独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC
‑
、NH2C(＝O)
‑
、HOOC
‑
C1‑6亚烷基
‑
、氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基或羟基C1‑6烷基；f为0、1、2、3、4或5；t为0、1或2。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的化合物为具有式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R
1c
和R
1d
独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4
‑
三氟甲基苯基、3,5
‑
二(三氟甲基)苯基或三氟甲基。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑3亚烷基或5
‑
6个环原子组成的杂环基
‑
C1‑3亚烷基；R3为苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
OC(＝O)
‑
C1‑3亚烷基
‑
、HOOC
‑
C1‑4亚烷基
‑
、C1‑4烷氧基
‑
C1‑3亚烷基
‑
和C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
的取代基所取代。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，L为一个单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
t
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
OCH2‑
或
‑
OCH2CH2‑
；各R5和R6独立地为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙
炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5
‑
三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基或萘基，其中所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5
‑
三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w2
所取代。5.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，刘辛昌，刘名，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：