用于治疗与镰状细胞病相关的血管闭塞危象的方法技术

本发明专利技术涉及通过施用治疗有效量的丙酸4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与镰状细胞病相关的血管闭塞危象的方法
专利

[0001]本专利技术涉及用于治疗镰状细胞病血管闭塞危象(VOC)的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯。
[0002]专利技术背景
[0003]丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯是萘普生的一氧化氮(NO)释放衍生物并且也称作萘普西诺。
[0004][0005]丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯
[0006]WO 98/09831和US 6,700,011公开了丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯的合成。
[0007]Schnitzer T.J.等人，Osteoarthritis and Cartilage 18(2010)629
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639公开了萘普西诺是萘普生的NO释放衍生物，其合并了镇痛和抗炎作用以及与安慰剂相似但不同于萘普生的血压作用。在人患者膝盖的骨关节炎(OA)研究中，萘普西诺在控制OA的体征和症状中显示出临床功效和安全性。
[0008]White W.B.等人(Am J Cardiol 2011；107:1338
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1345)公开了涉及萘普西诺在3个关键试验中对2,734名患有髋或膝骨关节炎患者的血压作用的大规模分析。分析结果表明，萘普西诺可以减轻大多数NSAID引起的一些高血压负担。
[0009]镰状细胞病(SCD)是由血红蛋白的β
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球蛋白亚单位的第六个氨基酸上的突变引起的一组血红蛋白病。最常见的突变βS
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球蛋白导致亲水性谷氨酸残基被疏水性缬氨酸替代，导致在脱氧时产生具有发生聚合倾向的血红蛋白S(Belanger AM,Keggi C,Kanias T等人，Effects of nitric oxide and its congeners on sickle red blood cell deformability.Transfusion,2015(55)2464
‑
2472)。
[0010]缺氧条件下HbS的聚合使红血细胞扭曲成特有的镰刀形状，并且增加硬度和脆性，导致溶血。溶血反过来又有助于氧化性应激和血小板活化(Helms CC,Marvel M,Zhao W,Stahle M,Vest R,Kato GJ等人Mechanisms of hemolysis
‑
associated platelet activation.Journal of Thrombosis and Haemostasis.2013；11(12):2148
‑
2154；Villagra J,Shiva S,Hunter LA,Machado RF,Gladwin MI,Kato GJ.Platelet activation in patients with sickle disease,hemolysis
‑
associated pulmonary hypertension,and nitric oxide scavenging by cell
‑
free hemoglobin.Blood 2007；110(6):2166
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2172)。氧化性应激、镰状细胞与内皮的物理相互作用和其它因素导致炎性状态，其中内皮细胞和白细胞被激活，导致白细胞和多细胞粘附到内皮，从而产生VOC。缺血、
器官损伤、疼痛和潜在的死亡都是VOC继发的(Parise LV,Telen MJ.Erythrocyte adhesion in sickle cell disease.Current Hematology Reports.2003；2(2):102
‑
108.,2003；Hoppe CC.Inflammatory mediators of endothelial injury in sickle cell disease.Hematol Oncol Clin.North Am.2014；28(2):265
‑
86；Kutlar A,Embury SH.Cellular adhesion and the endothelium:P
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Selectin.Hematol Oncol Clin.North Am.2014；28(2):323
‑
339；Zhang DC,Xu CL,Manwani D,Frenette PS.Neutrophils,platelets,and inflammatory pathways at the nexus of sickle cell disease pathophysiology.Blood.2016；127(7):801
‑
839；Kim
‑
Shapiro DB,Gladwin MT.Nitric oxide pathology and therapeutics in sickle cell disease.Clinical Hemorheology and Microcirculation,2018；68:223
‑
237)。
[0011]血管闭塞危象及其伴随的疼痛是镰状细胞病患者急诊科就诊和住院的常见原因。血管闭塞危象及其伴随的疼痛最常发生在四肢、胸部和背部，并且被认为是伤害性的，继发于组织损伤。典型的疼痛危象的临床特征被描述为腰背部或一个或多个关节或四肢之一突然疼痛发作。疼痛可能是局部的或迁移性的，并且是持续的和跳动的。严重的疼痛导致患者发出哼声、呻吟、哭泣、扭动和转身，并且在不成功的尝试中采取不正常的姿势来获得缓解。在尝试使用口服麻醉剂和/或药品核准标示外使用非处方NSAID药物控制疼痛失败后，严重的发作需要在医疗中心使用非肠道阿片类药物进行治疗。(Ballas SK,Gupta K,Adams
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Graves P.Sickle cell pain:a critical reappraisal Blood,2012；120(18):3647
‑
3656)。
[0012]血管闭塞疼痛危象通过四个阶段演变：前驱期、初始期、确立期和消退期。每次急性疼痛发作都与炎症相关，炎症会随着反复发作而恶化，通常最终导致严重的并发症和器官损伤，例如急性胸部综合征、多器官衰竭。前驱期是严重疼痛发作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯，其用于治疗镰状细胞贫血患者的血管闭塞危象。2.用于权利要求1的用途的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
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萘基)酯，其中施用丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯在血管闭塞危象的前驱体征和症状发作时开始。3.用于权利要求1或权利要求2的用途的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
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萘基)酯，其中所述治疗包括降低血管闭塞危象的严重性或持续时间。4.用于权利要求1或权利要求2的用途的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯，其中治疗包括治疗与血管闭塞危象相关的疼痛。5.用于权利要求1或权利要求2的用途的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯，其中治疗包括降低或防止由血管闭塞危象导致的器官和组织损伤。6.用于权利要求1的用途的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)酯，其中将丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
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(6
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甲氧基
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萘基)酯作为药物组合物施用，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。7.用于权利要求6的用途的丙酸4
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(硝基氧基)丁基
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(2S)
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(6
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甲氧基
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萘基)酯，其中所述药物组合物适合于口服、鼻、局部、口腔、舌下、直肠、阴道或非肠道施用。8.丙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：尼科斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：