血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物治疗心衰的用途制造技术

血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物治疗心衰的用途，具体涉及所述复合物在制备用于射血分数降低的心衰(HFrEF)的药物用途。药物用途。药物用途。

【技术实现步骤摘要】
血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物治疗心衰的用途


[0001]本专利技术属于药物应用
，涉及血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物的新心衰用途，具体涉及所述复合物在制备用于射血分数降低的心衰的药物用途。

技术介绍

[0002]心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。发达国家的心衰患病率为1.5％～2.0％，≥70岁人群患病率≥10％。China
‑
HF研究显示，住院心衰患者的病死率为4.1％。
[0003]WO2007056546A1公开了一种缬沙坦(Valsartan)
‑
沙库匹曲(Sacubitril)的钠盐复合物 (LCZ696)及其制备方法，于2017年在中国获批上市，商品名：用于心力衰竭。其分子结构单元如下：
[0004][0005]另外，WO2017125031A1公开了一系列由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物(EXP3174) 与NEP抑制剂(Sacubitril)的复合物，且对射血分数保留的心力衰竭HFpEF表现一定效果，其分子结构单元如下：
[0006][0007]可知，寻找一种针对射血分数降低的心衰具有好的治疗效果的针对性药物至关重要。

技术实现思路

[0008]鉴于现有技术存在的技术问题，本专利技术提供了血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物
与NEP 抑制剂的复合物(或者称之为“超分子络合物”)在制备用于射血分数降低的心衰的药物用途，所述复合物的结构单元如下：
[0009](aEXP3174
·
bAHU377)
·
xCa
·
nA。
[0010]具体地，所述射血分数降低的心衰是指《中国心力衰竭诊断和治疗指南》2018
‑
心力衰竭的分类和诊断标准表1所定义的HFrEF。
[0011]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述药物是指应用于患有所述射血分数降低的心衰的患者；根据本专利技术的实验结果及前体药物的应用量推算，所述药物的单剂量形式是指以 (aEXP3174
·
bAHU377)的总质量计约含有60毫克和500毫克之间的所述复合物，包括但不限于60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、 170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、 280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、 390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、 500mg。
[0012]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，所述药物的单剂量形式含有60、120、180、240、 300、360、420、480毫克的所述复合物。
[0013]在一种实施方案中，单剂量形式是指日剂量形式，给予患者含有60毫克/天至500毫克/ 天的所述复合物，所述给药次数包括但不限于1天1次，1天2次，1天3次，1天4次等。所述剂量是指药物应用的起始剂量或者维持剂量，在高血压的应用中，通常起始剂量低于维持剂量。所述剂量针对特殊情况的难治高血压患者，可能适当提高使用剂量。
[0014]具体的，所述推算方法包括按照前体药物日用量计算，EXP3174为阿利沙坦酯的体内代谢物，已上市药物通用名称：阿利沙坦酯片，英文名称：Allisartan Isoproxil Tablets，商品名称：信立坦，使用剂量为每天240mg。
[0015]其中，阿利沙坦酯的分子式为C
27
H
29
ClN6O5，分子量为553.0；而EXP3174的分子式为 C
22
H
21
ClN6O2，分子量约为436.9；AHU377的分子式为C
24
H
29
NO5，分子量约为411.5，复合物的日用量应相当于使用阿利沙坦酯的日用量，所以，推算得到前述的复合物的单剂量形式。
[0016]由射血分数下降的犬心衰模型数据，推测人体起效剂量在100mg/天，剂量使用范围在 60mg/天～500mg/天。
[0017]所述药物是适于口服的固体制剂，优选口服的片剂或胶囊，可以是多个片及多个胶囊的药物总量为60毫克至500毫克。
[0018]所述药物的所述复合物可以通过现有技术已知的方法获得，其中，WO2017125031A1公开的复合物及其制备方法引入本专利技术。
[0019]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，a:b的值选自1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5， 1:3，1:3.5，1:4。
[0020]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，所述复合物的结构单元如下：
[0021](EXP3174
·
AHU377)
·
xCa
·
nH2O
[0022]或者
[0023][0024]其中x为0.5～2之间的数值；n为0～3之间的数值。
[0025]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，x选自0.5、1、1.5、2。
[0026]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，所述复合物的结构单元如下：
[0027](EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
nH2O
[0028]或者
[0029](EXP3174
·
AHU377)
·
2Ca
·
nH2O
[0030]其中n为1～3之间的任意数值。
[0031]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，n选自0.5、1、1.5、2、2.5、3。
[0032]作为本专利技术的一种更为优选技术方案，所述复合物选自：
[0033](EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
1H2O；
[0034](EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
1.5H2O；
[0035](EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
2H2O；
[0036](EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
2.5H2O；
[0037](EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
3H2O；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于射血分数降低的心衰的药物用途，所述复合物的结构单元如下：(aEXP3174
·
bAHU377)
·
xCa
·
nA其中a:b＝1:0.25～4；x为0.5～3之间的数值；A指代水、甲醇、乙醇、2
‑
丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基
‑
叔
‑
丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷；n为0～3之间的数值。2.根据权利要求1所述药物用途，其特征在于：所述药物的单剂量形式含有60毫克和500毫克之间的所述复合物。3.根据权利要求1所述药物用途，其特征在于：所述药物的单剂量形式含有60、120、180、240、300、360、420、480毫克的所述复合物。4.根据权利要求1所述药物用途，其特征在于：所述药物是适于口服的固体制剂，优选口服的片剂或胶囊。5.根据权利要求1
‑
4任一项权利要求所述的药物用途，其特征在于：a:b的值选自1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4。6.根据权利要求1
‑
5任一项权利要求所述的药物用途，其特征在于：所述复合物的结构单元如下：(EXP3174
·
AHU377)
·
xCa
·
nH2O或者其中x为0.5～2之间的数值；n为0～3之间的数值。7.根据权利要求1
‑
6任一项权利要求所述的药物用途，其特征在于：x选自0.5、1、1.5、2。8.根据权利要求1
‑
7任一项权利要求所述的药物用途，其特征在于：所述复合物的结构单元如下：(EXP3174
·
AHU377)
·
1.5Ca
·
nH2O或者(EXP3174
·
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晶超，景小龙，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：