本发明专利技术提供溶液形式的眼用水性组合物及其制备方法，所述溶液形式的眼用水性组合物包含己酸，6‑(硝基氧基)‑，(1S，2E)‑3‑[(1R，2R，3S，5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3，5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯和作为唯一增溶剂的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯。
Ophthalmic composition containing prostaglandins that release nitric oxide
【技术实现步骤摘要】
包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物本申请是中国专利申请201910622356.1的分案申请，原申请的申请日是2019年7月10日，名称是“包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物”。本专利技术涉及溶液形式的水性眼用组合物，其包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯作为活性成分和羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(macrogol15hydroxystearate)。己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯具有下式(I)该化合物已经显示为有效的降眼内压(IOP)药(F.Impagnatiello，C.B.Toris，M.Batugo，G.Prasanna，V.Borghi，E.Bastia，E.Ongini，A.H.P.Krauss；InvestOphthalmolVisSci.2015；56：6558-64)。WO2009/136281(NicoxSA)公开了己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯在治疗青光眼和高眼压中的用途。ImpagnatielloFrancesco等人；BritishJournalofPharmacology(2018)，第1-11页公开了非临床药理学研究，其显示NCX470的IOP降低效能大于等摩尔剂量的比马前列素的效能。将两种化合物溶于含有0.25％Tween80、0.02％BAK、2％甘油和0.1％EDTA的溶媒。局部滴注是用于治疗升高的眼内压的最广泛优选的非侵入性药物施用途径。市售的降IOP药物的大多数常规剂型是水溶液形式的滴眼剂，但是局部滴剂施用时活性成分的眼部生物利用度非常低。许多解剖学和生理学因素限制了局部施用的眼科药物的眼部吸收，例如由于溶液引流和来自结膜囊和角膜上皮屏障的全身吸收导致的快速角膜前药物消除。药物制剂的一个重要目标是在滴注独特或多次局部滴注后能够使降IOP药物渗入眼内。已知在单滴应用后药物在眼表面的眼停留时间非常短。作为结果，通常使用几种制剂方法来为药物在眼表面施用后渗入眼内提供更多机会，并且理想地使用最低剂量方案如每天一次，以促进患者治疗依从性。一种方法是增加眼用溶液粘度。作为结果，该溶液将更好地粘附于眼表面并相应地增加药物在该侧的眼停留时间。作为结果，药物的增加量应该渗透到眼内部。例如，WO2012/001009公开了递送系统，其由基于两种胶凝剂组合的胶凝系统组成，以获得非粘性聚合物递送系统，其确保期望的粘度水平并增强活性成分前列腺素的溶解度。另一种方法是利用眼部渗透增强剂。最著名的渗透增强剂之一是苯扎氯铵(BAK)。在前列腺素眼科制剂领域，Allergan利用其产品来利用这种方法。第一代产品已经商业化，其中将比马前列素前列腺素以0.03％剂量配制。在该产品中，苯扎氯铵剂量为0.005％。该苯扎氯铵剂量主要用于确保溶液的抗微生物保护。一些年后，第二代已经商业化，其具有与旧产品相同的效能。该新制剂具有较低浓度的比马前列素(0.01％)，但与原始制剂(0.005％)相比，苯扎氯铵(0.02％)的量增加了4倍。眼科药物制剂的另一个技术挑战是稳定活性成分。可以注意到，一些滴眼制剂需要冷藏以保持其活性成分水平，从而带来可用性差的缺点；例如，对于多剂量瓶，如果制剂未在低温下适当储存，则活性成分的含量可在此期间降低。通常为难以应用“冷”药物储存要求的老年人开据用于治疗青光眼或高眼压的滴眼剂处方。US8,772,337(TheaLaboratories)公开了在室温下稳定的含有前列腺素和HS15(羟基硬脂酸聚乙二醇15酯)的眼用溶液，其不含抗微生物防腐剂。US8,772,337公开了HS15能够溶解一些前列腺素如拉坦前列素并且在环境温度下赋予没有季铵试剂如苯扎氯铵存在下的溶液的稳定性，其中将季铵试剂用作这种前列腺素类似物的常用增溶剂。更具体地，它赋予包装前列腺素类似物溶液稳定性，特别是欧洲药典(EP)质量的LDPE型塑料包装。因此，HS15可用作作为增溶剂的聚山梨醇酯80的替代品。US8,772,337的测试实施例公开了含有HS15(0.5％)、磷酸盐缓冲剂、山梨醇和EDTA的眼用“溶媒”。WO2013/003827(Allergan)公开了含有羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和防腐剂的制剂。该专利申请公开了使用羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(HS15)作为表面活性剂代替聚乙氧基化表面活性剂(聚山梨醇酯80)具有几个优点，例如API的溶解度提高，倾向于易于通过氧化机理降解的API的稳定性改善，苯扎氯铵的防腐有效性改善，眼科应用的耐受性改善。WO2009/084021(SunPharmaceutical)公开了向含有一种或多种前列腺素衍生物的眼用组合物中加入稳定量的12-羟基硬脂酸聚二醇酯(HS15)可减少前列腺素衍生物对聚乙烯容器的吸附，并且少量油的加入进一步降低了前列腺素衍生物在低密度聚乙烯容器上的吸附。US8,795,634(CriticalPharma.)公开了HS15作为吸收增强剂的用途，以改善局部应用的治疗剂通过鼻腔、口腔和呼吸道的粘膜的全身吸收。然而，局部应用于粘膜的活性成分的吸附机制不同于局部应用于通过眼的治疗剂所采用的途径；实际上，治疗剂必须穿过眼部解剖学(即角膜上皮、结膜和巩膜)固有和独特的解剖学屏障，并绕过眼睛的保护机制(即眨眼、泪膜更新和引流)。羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(HS15，来自BASF，上述称作HS15)是本专利技术制剂的主要赋形剂。如上所述，有几篇现有技术文献公开了羟基硬脂酸聚乙二醇15酯作为眼用组合物赋形剂的用途。术语″羟基硬脂酸聚乙二醇15酯″是指主要由通过12-羟基硬脂酸乙氧基化得到的12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。羟基硬脂酸聚乙二醇15酯也称作12-羟基硬脂酸聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇66012-羟基硬脂酸酯。USP-NF也将该化合物列为聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Polyoxyl15hydroxystearate)。如上所述，一些现有技术文献公开了羟基硬脂酸聚乙二醇15酯作为眼用组合物的赋形剂的用途，然而，如今，在欧洲仅有一种滴眼液被批准，其包括羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和前列腺素类似物。该药物已由RafarmS.A以的名义注册，且其含有曲伏前列素作为前列腺素类似物和BAK作为抗微生物防腐剂系统。己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％-0.10％w/w的已酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.013％w/w-0.02％w/w的苯扎氯铵、0.03％w/w-0.07％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中所述的pH为从5.5-6.5且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。/n
【技术特征摘要】
20180712 EP 18290082.91.溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％-0.10％w/w的已酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.013％w/w-0.02％w/w的苯扎氯铵、0.03％w/w-0.07％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中所述的pH为从5.5-6.5且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
2.根据权利要求1的眼用水性组合物，其还包含选自山梨醇或甘油的张度剂。
3.根据权利要求1或2的眼用水性组合物，其还包含作为pH调节剂的盐酸和氢氧化钠。
4.根据权利要求1-3任一项的眼用水性组合物，其具有260-340mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
5.根据权利要求1-4任一项的眼用水性组合物，其中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.021％w/w...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·皮洛塔茨，A·L·韦纳，M·多，J·萨尔多，
申请(专利权)人：尼科斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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