包含有机磷酸酯的液体蛋白质制剂制造技术

本发明专利技术已开发出蛋白质的浓缩的低粘度低体积液体药物制剂。此类制剂可通过皮下(SC)或肌内(IM)注射而不是通过长时间静脉内输注来快速且方便地给药。这些制剂包含低分子量和/或高分子量蛋白质诸如mAb及有机磷酸酯。所述制剂的粘度通过添加一种或多种有机磷酸酯而显著降低。

【技术实现步骤摘要】
包含有机磷酸酯的液体蛋白质制剂本申请是申请日为2014年09月11日、申请号为201480061378.0(国际申请号为PCT/US2014/055210)、名称为“包含有机磷酸酯的液体蛋白质制剂”的专利技术专利申请的分案申请。对相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月29日提交的标题为“Low-ViscosityProteinFormulationsContainingHydrophobicSalts”的美国临时申请62/030,521、2014年7月18日提交的标题为“Low-ViscosityProteinFormulationsContainingGRASViscosity-ReducingAgents”的美国临时申请62/026,497、2014年6月5日题为“Low-ViscosityProteinFormulationsContainingIonicLiquids”的美国临时申请62/008,050、2014年5月2日提交的标题为“Low-ViscosityProteinFormulationsContainingOrganophosphates”的美国临时申请61/988,005、2014年2月28日提交的标题为“Concentrated,Low-ViscosityInfliximabFormulations”的美国临时申请61/946,436、2014年2月21日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity,High-Molecular-Weight-ProteinFormulations”的美国临时申请61/943,197、2014年2月14日提交的标题为“Concentrated,Low-ViscosityHigh-Molecular-WeightProteinFormulations”的美国临时申请61/940,227和2013年9月11日提交的标题为“Concentrated,Low-Viscosity,High-Molecular-WeightProteinFormulations”的美国临时申请61,876,621的优先权和权益，通过引用的方式将其公开的内容明确并入本文。
本专利技术大体为蛋白质诸如单克隆抗体的注射用药物制剂领域及其制备和使用的方法。
技术介绍
单克隆抗体(mAb)是重要的基于蛋白质的治疗剂，其用于治疗各种人类疾病诸如癌症、感染性疾病、炎症和自身免疫性疾病。超过20种单克隆抗体产品已被美国食品药品监督管理局(FDA)所批准，且目前在临床试验中正在进行评价的全部生物药物中的约20％是单克隆抗体(Daugherty等人,Adv.DrugDeliv.Rev.58:686-706,2006；和Buss等人,Curr.OpinioninPharmacol.12:615-622,2012)。基于单克隆抗体的治疗剂通常在延长的时段内反复给药且需要若干种mg/kg剂量。抗体溶液或混悬液可通过胃肠外途径来给药，诸如通过静脉内(IV)输注及皮下(SC)或肌内(IM)注射。与静脉内途径相比，皮下或肌内途径在给药期间降低治疗成本，提高患者顺应性且改善患者和医疗服务提供者的方便性。为了成为有效和在药学上可接受的，胃肠外制剂应当优选是无菌的、稳定的、可注射的(例如经由注射器)且在注射部位无刺激性，从而符合FDA指导方针。因为皮下(通常低于约2mL)和肌内(通常低于约5mL)注射需要小体积，所以用于高剂量蛋白质治疗剂的这些给药途径需要浓缩的蛋白质溶液。这些高浓度通常导致非常粘的制剂，其难以通过注射来给药，在注射部位引起疼痛，通常是不精确的和/或可能具有降低的化学和/或物理稳定性。这些特征导致可能不易满足的制备、储存和使用要求，特别是对于具有高浓度的高分子量蛋白质诸如单克隆抗体的制剂。所有蛋白质治疗剂在一定程度上都受到物理和化学不稳定性的影响，诸如聚集、变性、交联、脱酰胺、异构化、氧化和剪裁(Wang等人,J.Pharm.Sci.96:1-26,2007)。因此，优化制剂的开发在商业化蛋白质药物的开发中是至关重要的。高蛋白质浓度造成与蛋白质的物理和化学稳定性相关的挑战及蛋白质制剂的生产、储存和递送困难。一个问题是蛋白质在加工和/或储存期间发生聚集并形成颗粒的倾向，这使进一步加工和/或递送期间的操作变得困难。浓度依赖性降解和/或聚集是开发较高浓度的蛋白质制剂中的主要挑战。除非天然蛋白质聚集和颗粒形成的可能性外，可发生水溶液中的可逆性自缔合，这也促进了使注射递送变得复杂的粘度增加(参见例如StevenJ.Shire等人,J.Pharm.Sci.93:1390-1402,2004)。粘度增加是在浓缩的蛋白质组合物中遇到的主要挑战之一，其使生产工艺和通过常规方法容易地递送此类组合物的能力都受到影响(参见例如J.Jezek等人,AdvancedDrugDeliveryReviews63:1107-1117,2011)。高粘性液体制剂难以制备、吸到注射器中并皮下或肌内注射。在操作粘性制剂中力的使用可导致过度起泡，这可进一步使治疗活性蛋白质发生变性和失活。高粘度溶液还需要较大直径的注射用针头并在注射部位产生较多的疼痛。目前市售的通过皮下或肌内注射来给药的单克隆抗体产品通常在含水缓冲液及赋形剂或表面活性剂中配制以防止聚集且改善稳定性，所述含水缓冲液为诸如磷酸盐或L-组氨酸缓冲液，所述赋形剂或表面活性剂为诸如甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、(由中央疏水链即聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))和位于两侧的两条亲水链即聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))构成的非离子型三嵌段共聚物)或80(PEG(80)脱水山梨醇单月桂酸酯)。所报道的如上所述配制的抗体浓度通常高达约100mg/mL(Wang等人,J.Pharm.Sci.96:1-26,2007)。美国专利7,758,860描述了在低分子量蛋白质的制剂中使用缓冲液和使粘度降低的无机盐诸如氯化钙或氯化镁来降低粘度。然而，这些相同的盐对高分子量抗体(IMA-638)制剂的粘度显示出很小的作用。如美国专利7,666,413所述，高分子量蛋白质的含水制剂的粘度已通过添加浓度大于约100mM的精氨酸盐酸盐、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、氯化锌或乙酸钠等盐来降低或如美国专利7,740,842所述通过添加有机酸或无机酸来降低。然而，这些盐没有使粘度降低至所需要的水平并在一些情况下使制剂呈足够的酸性以致很可能在注射部位引起疼痛。美国专利7,666,413描述了含有特定盐和复溶的抗IgE单克隆抗体的粘度降低的制剂，但是最高抗体浓度至多只有约140mg/mL。美国专利7,740,842描述了含有乙酸盐/乙酸缓冲液的其中抗体浓度高达257mg/mL的E25抗IgE单克隆抗体制剂。盐诸如NaCl、CaCl2或MgCl2的添加被证实降低了高剪切条件下的动态粘度；然而，所述盐在低剪切时产生不合希望且显著的动态粘度增加。此外，无机盐诸如NaCl可降低溶液粘度和/或减少聚集(EP1981824)。非水性抗体或蛋白质制剂也已有描述。WO2006本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于注射的液体药物制剂，其包含：/n(i)抗体；/n(ii)一种或多种使粘度降低的有机磷酸酯；和/n(iii)药用溶剂；/n其中当在适于注射的体积中时，所述液体药物制剂在25℃具有1cP至100cP的绝对粘度，其使用锥板式粘度计或微流体粘度计来测量；且所述液体药物制剂的绝对粘度小于包含所述抗体和所述药用溶剂但不含一种或多种使粘度降低的有机磷酸酯的对照组合物的绝对粘度；且/n其中所述绝对粘度为外推零剪切粘度。/n

【技术特征摘要】
20130911 US 61/876,621;20140214 US 61/940,227;20141.一种用于注射的液体药物制剂，其包含：
(i)抗体；
(ii)一种或多种使粘度降低的有机磷酸酯；和
(iii)药用溶剂；
其中当在适于注射的体积中时，所述液体药物制剂在25℃具有1cP至100cP的绝对粘度，其使用锥板式粘度计或微流体粘度计来测量；且所述液体药物制剂的绝对粘度小于包含所述抗体和所述药用溶剂但不含一种或多种使粘度降低的有机磷酸酯的对照组合物的绝对粘度；且
其中所述绝对粘度为外推零剪切粘度。


2.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述一种或多种使粘度降低的有机磷酸酯包括：
焦磷酸硫胺素(TPP)，
环腺苷酸(cAMP)，
三磷酸腺苷(ATP)，或
上述使粘度降低的有机磷酸酯中任一种的药用盐。


3.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述抗体为单克隆抗体。


4.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其呈单位剂量小瓶、多剂量小瓶、筒或预填充注射器形式。


5.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中，当使用锥板式粘度计来测量时，所述绝对粘度以至少0....

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·拉森，K·洛夫，A·K·韦特，A·克雷恩，R·S·兰格，A·M·克利巴诺夫，
申请(专利权)人：伊戈尔生物药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US